Calciumsupplemente und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Meta-Analyse randomisierter Studien

Welche Frage wurde untersucht?

Erhöhen Calciumpräparate das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod? Huo und die Calcium Supplements Treatment Trialists’ Collaboration untersuchten diese Frage in einer Meta-Analyse randomisierter Studien. Sie trennten Calcium allein von Calcium in Kombination mit Vitamin D. Die Ergebnisse erschienen 2023 in Current Developments in Nutrition.

Die untersuchten Zielgrößen waren Herzinfarkt, koronarer Tod, koronare Erkrankungen insgesamt, Schlaganfall und Gesamtsterblichkeit. „Koronar“ bezieht sich auf die Herzkranzgefäße. Die kombinierte koronare Zielgröße umfasste Herzinfarkt oder koronaren Tod. Vorübergehende Durchblutungsstörungen des Gehirns, sogenannte transitorisch ischämische Attacken, zählten nicht zum Schlaganfallendpunkt.

Die Frage betrifft Supplements unter den Bedingungen dieser Studien. Die Untersuchung leitet keine allgemeinen Calciumreferenzwerte ab und prüft weder eine bestimmte Ernährung noch alle möglichen Calciumpräparate.

Wie die Studien ausgewählt und zusammengeführt wurden

Die Autoren suchten englischsprachige randomisierte Studien in PubMed beziehungsweise Medline, Embase und dem Cochrane-Studienregister und ergänzten eine Handsuche. Eingeschlossen wurden Versuche mit mindestens 500 Teilnehmenden und mindestens einem Jahr Dauer. Calcium allein oder mit Vitamin D wurde mit Placebo oder keiner Behandlung verglichen. Studien mit gruppenweiser statt individueller Randomisierung wurden ausgeschlossen. Ein genauer abschließender Suchtermin ist im beschriebenen Suchrahmen nicht angegeben.

Das Flussdiagramm nennt 1.729 gefundene Literaturtreffer: 1.495 aus Datenbanken und 234 aus anderen Wegen. Nach 1.456 Ausschlüssen wurden 273 Volltexte beurteilt; 260 davon wurden ausgeschlossen. Von 13 geeigneten Versuchen gingen schließlich elf ein. Für Porthouse 2005 waren keine Herz-Kreislauf-Daten erhoben worden. Zu Lappe 2017 lagen weder eine Antwort der Studienleitung noch veröffentlichte Daten zu diesen Endpunkten vor.

Die Meta-Analyse enthält elf Studien mit dreizehn Vergleichszeilen: sieben zu Calcium allein und sechs zur Kombination. Grant 2005 und Baron 2015 tragen zu beiden Zweigen bei. Der vaskuläre Bericht von Bolland 2008 ist eine zweite Auswertung der Auckland-Studie von Reid 2006 und keine zusätzliche unabhängige Studie. Die Zahlen der Vergleichsteilnehmenden dürfen daher nicht einfach zu einer Zahl eindeutig verschiedener Personen addiert werden.

Die Auswertung folgte der ursprünglichen Behandlungszuteilung, dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Autoren bündelten zusammengefasste Studiendaten mit einem Fixed-Effects-Modell und gewichteten präzisere Schätzungen stärker. Sie berichten Risikoverhältnisse, kurz RR. Klinisch überprüfte Ereignisse wurden verwendet, soweit sie verfügbar waren. Studienleitungen wurden zusätzlich um unveröffentlichte Daten gebeten. Solche Zusatzdaten sind nicht notwendigerweise aus den veröffentlichten Kurzfassungen der Primärstudien rekonstruierbar.

Wer an den Vergleichen teilnahm

Die sieben Calcium-allein-Vergleiche umfassten 8.634 Vergleichsteilnehmende. Ihr mittleres Alter lag bei 71 Jahren, die Standardabweichung bei 6 Jahren; 79,3 Prozent waren Frauen. Die Calciummengen lagen bei 1 bis 1,5 g täglich. Die Versuche dauerten zwei bis fünf Jahre, im Mittel 4,1 Jahre. Diese Angaben beschreiben Studiengaben und keine persönliche Einnahmeempfehlung.

Die sechs Kombinationsvergleiche umfassten 46.804 Vergleichsteilnehmende. Das mittlere Alter lag bei 65 Jahren, die Standardabweichung bei 6,5 Jahren; 97,6 Prozent waren Frauen. Die mittlere Dauer betrug sechs Jahre, die Spannweite anderthalb bis sieben Jahre. Meist wurde mit Placebo verglichen. Salovaara 2010 verwendete eine Kontrollgruppe ohne Behandlung. Die Kombination erlaubt keine getrennte Zuordnung einer Wirkung zu Calcium oder Vitamin D.

Was die Hauptanalyse ergab

Ein RR von 1 bedeutet keinen Unterschied im geschätzten Risiko. Werte darüber sprechen für ein höheres, darunter für ein niedrigeres Risiko in der Supplementgruppe. Das 95-Prozent-Konfidenzintervall zeigt die Unsicherheit. Enthält es 1, ist in diesem Vergleich kein statistisch gesicherter Unterschied nachgewiesen. Das beweist weder Gleichheit noch Risikofreiheit.

Zielgröße	Calcium allein: RR mit 95-%-Intervall	Calcium plus Vitamin D: RR mit 95-%-Intervall
Herzinfarkt	1,15 (0,88–1,51)	1,09 (0,95–1,25)
Koronarer Tod	1,24 (0,89–1,73)	1,04 (0,85–1,27)
Herzinfarkt oder koronarer Tod	1,01 (0,75–1,37)	1,05 (0,93–1,19)
Schlaganfall	1,15 (0,90–1,46)	1,02 (0,89–1,17)

Für Calcium allein nennt die Hauptanalyse 219 Herzinfarkte: 117 unter Calcium und 102 in den Kontrollgruppen. Bei Schlaganfällen waren es 275 Ereignisse, davon 147 unter Calcium und 128 in den Kontrollgruppen. Hinzu kommen 142 koronare Todesfälle und 177 Ereignisse der kombinierten koronaren Zielgröße. Nicht jede Studie lieferte Daten für jeden Endpunkt. Deshalb lässt sich aus diesen Ereigniszahlen und der gesamten Vergleichskohorte nicht ohne Weiteres ein absolutes Risiko je Gruppe berechnen.

Für Calcium plus Vitamin D nennt der Hauptbericht 854 Herzinfarkte, 391 koronare Todesfälle, 1.061 Ereignisse der kombinierten koronaren Zielgröße und 885 Schlaganfälle. Auch hier ist die gesamte Vergleichskohorte nicht automatisch der Nenner jedes Endpunkts. Die Zuordnung einer einzelnen Tabellenzeile ist zudem widersprüchlich, wie unten erläutert.

Bei der Gesamtsterblichkeit berichten die Autoren in beiden Zweigen keinen statistisch signifikanten Unterschied. Genannt werden 673 Todesfälle bei Calcium allein und 2.717 bei der Kombination. Für die Kombination beschreibt der Haupttext ein Risikoverhältnis unter 1. Aus diesen Angaben wird hier kein genauer zusätzlicher RR rekonstruiert.

Welche Originalstudien hinter dem Gesamtbefund stehen

Keine der eingeschlossenen Studien war ursprünglich auf Herz-Kreislauf-Ereignisse als primären Endpunkt ausgelegt. Die Originalberichte untersuchten vor allem Knochen, Frakturen oder wiederkehrende Darmpolypen. Ihre Ergebnisse erklären den Studienkontext; sie ersetzen nicht Huos gesonderte Herz-Kreislauf-Auswertung.

• Chapuy 1992: 3.270 gehfähige ältere Frauen, im Mittel 84 Jahre, erhielten über 18 Monate eine Kombination aus 1,2 g elementarem Calcium als Tricalciumphosphat und 20 µg beziehungsweise 800 IU Vitamin D oder Doppelplacebo. IU steht für internationale Einheiten. Bei Frauen mit abgeschlossener Nachbeobachtung wurden relativ 43 Prozent weniger Hüft- und 32 Prozent weniger andere nichtvertebrale Frakturen berichtet. Das sind relative Angaben dieser Auswertung; detaillierte Herz-Kreislauf-Ereigniszahlen stehen nicht im Originalabstract.
• Chapuy 2002, Decalyos II: Ein eigener zweijähriger Versuch mit 583 gehfähigen Frauen in Einrichtungen, im Mittel 85,2 Jahre. Feste und getrennte Kombinationen lieferten jeweils 1.200 mg Calcium und 800 IU Vitamin D täglich und wurden mit Placebo verglichen. Das Hüftfraktur-RR von 1,69 (0,96–3,00) ist als Placebo gegenüber Kombination angegeben. Das Intervall umfasst 1; die Vergleichsrichtung darf nicht umgekehrt werden.
• Baron 1999: 930 Personen mit kürzlich diagnostizierten kolorektalen Adenomen, also bestimmten Darmpolypen, erhielten Calciumcarbonat oder Placebo. Die Studiengabe betrug 3 g Calciumcarbonat mit 1.200 mg elementarem Calcium täglich; Darmspiegelungen waren nach einem und vier Jahren vorgesehen. In der Hauptanalyse mit beiden Nachkontrollen traten Adenomrezidive bei 127 von 409 Personen unter Calcium und 159 von 423 unter Placebo auf: adjustiertes RR 0,81 (0,67–0,99). Dies ist kein Herz-Kreislauf- oder allgemeiner Krebsbefund.
• Grant 2005, RECORD: 5.292 Menschen ab 70 Jahren mit vorausgegangener Niedrigenergiefraktur wurden über 24 bis 62 Monate untersucht. Der faktorielle Versuch verglich 1.000 mg Calcium, 800 IU Vitamin D, beides oder Placebo. Im direkten Vergleich von Kombination und Placebo wurden neue Frakturen bei 165 von 1.306 beziehungsweise 179 von 1.332 Personen erfasst, ohne signifikanten Unterschied. Der daneben berichtete Interaktions-HR ist kein direkter Kombination-gegen-Placebo-Effekt. Nach 24 Monaten nahmen noch 54,5 Prozent die Tabletten; calciumhaltige Tabletten wurden unter anderem wegen Magen-Darm-Beschwerden seltener weitergenommen.
• Jackson 2006, WHI: 36.282 postmenopausale Frauen von 50 bis 79 Jahren wurden über sieben Jahre mit Calcium plus Vitamin D oder Placebo verglichen. Der primäre Endpunkt war Hüftfraktur. Die korrigierte Studiengabe lautete 1.000 mg elementares Calcium als Calciumcarbonat plus 400 IU Vitamin D täglich. Eine Originalkorrektur ersetzte die ungenaue Angabe „1.000 mg Calciumcarbonat“. Die Stoffmenge und die Masse der Calciumverbindung sind nicht dasselbe.
• Prince 2006: 1.460 ambulante Frauen ab 70 Jahren erhielten fünf Jahre lang Calciumcarbonat mit einer berichteten täglichen Calciumversorgung von 1.200 mg oder Placebo. In der Gesamtanalyse wurde keine signifikante Frakturverminderung gezeigt: HR 0,87 (0,67–1,12). Bei hoher Einnahmetreue war das Ergebnis günstiger; diese nachträglich abgegrenzte Gruppe ersetzt die Gesamtanalyse nicht. Verstopfung wurde bei 13,4 Prozent unter Calcium und 9,1 Prozent unter Placebo berichtet.
• Reid 2006, Auckland: 1.471 gesunde ältere postmenopausale Frauen erhielten fünf Jahre lang 1 g Calcium als Citrat täglich oder Placebo. Für jede symptomatische Fraktur betrug der HR 0,90 (0,71–1,16). Der Hüftfrakturendpunkt zeigte dagegen einen erhöhten HR von 3,55 mit breitem Intervall (1,31–9,63). Ein einzelner Endpunkt begründet keine allgemeine Aussage; der Fraktureffekt blieb insgesamt unsicher. Verstopfung und begrenzte Einnahmetreue waren weitere Einschränkungen. Bolland 2008 berichtete später die vaskuläre Sekundäranalyse derselben Studie.
• Bonnick 2007: 701 postmenopausale Frauen mit niedriger Knochendichte wurden zwei Jahre lang mit Alendronat, Calcium oder deren Kombination untersucht. Alle Gruppen erhielten 400 IU Vitamin D täglich; die Studiengaben betrugen 10 mg Alendronat beziehungsweise 1.000 mg elementares Calcium täglich. Zusätzliches Calcium erhöhte die Knochendichte gegenüber Alendronat allein nicht signifikant. Etwa 30 Prozent brachen die Behandlung ab; Vitamin-D-Spiegel wurden nicht gemessen. Dies war kein Vergleich mit vollständig unbehandelten Personen.
• Lappe 2007: Der ursprüngliche Abstract beschreibt einen vierjährigen Versuch mit 1.179 gesunden postmenopausalen Frauen ab 55 Jahren. Frakturen waren der primäre, Krebsinzidenz ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Genannt werden Calcium allein oder mit Vitamin D gegenüber Placebo. Zu diesem Bericht ist ein Erratum von 2008 nachgewiesen, dessen Wortlaut hier nicht vorliegt. Die ursprünglichen Detailangaben sind deshalb nicht als abschließend korrigiert geprüft; daraus wird insbesondere kein Krebspräventionsversprechen abgeleitet.
• Salovaara 2010, OSTPRE-FPS: 3.432 Frauen von 65 bis 71 Jahren wurden drei Jahre lang untersucht; in die Frakturanalyse gingen 3.195 ein. Die Kombination bestand aus 1.000 mg Calcium als Carbonat und 800 IU Vitamin D täglich. Die Kontrollgruppe erhielt kein Placebo. Für jede Fraktur wurde ein adjustierter HR von 0,83 (0,61–1,12) berichtet, also kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Baron 2015: 2.259 Personen wurden nach vollständiger Entfernung kolorektaler Polypen teilweise faktoriell zu Calcium, Vitamin D, beidem oder keinem der Präparate randomisiert. Die Studiengaben betrugen 1.200 mg Calcium als Carbonat und 1.000 IU Vitamin D täglich; Kontrollkoloskopien waren nach drei oder fünf Jahren vorgesehen. Die adjustierten RRs für wiederkehrende Adenome betrugen 0,95 (0,85–1,06) für Calcium, 0,99 (0,89–1,09) für Vitamin D und 0,93 (0,80–1,08) für beides. Keiner dieser Vergleiche zeigte einen signifikanten Rückgang.

WHI und Auckland: zwei wichtige Grenzen der Interpretation

Die große WHI-Studie prägt den Kombinationsbefund stark. Eigenständig eingenommene Calcium- und Vitamin-D-Präparate sowie bestimmte Osteoporosebehandlungen waren dort erlaubt. Die Frauen waren nicht gezielt wegen eines Mangels ausgewählt worden; die Calciumzufuhr zu Studienbeginn lag ungefähr bei 1.150 mg täglich. Diese Bedingungen erschweren eine isolierte Wirkungszuordnung.

Im WHI-Primärbericht traten 175 Hüftfrakturen unter der Kombination und 199 unter Placebo auf, HR 0,88 (0,72–1,08). Nierensteine wurden häufiger berichtet: 449 gegenüber 381 Ereignissen, HR 1,17 (1,02–1,34). Die Ausgangsgruppen umfassten 18.176 beziehungsweise 18.106 Frauen. Das Nierensteinsignal gehört zur Sicherheitseinordnung, auch wenn Huos Hauptfrage Herz-Kreislauf-Ereignisse betrifft. Es lässt sich bei einer Kombinationsgabe nicht eindeutig einem Bestandteil zuordnen.

In der vaskulären Auckland-Auswertung von Bolland wurden zunächst gemeldete Ereignisse ärztlich überprüft und anschließend durch Krankenhausregister ergänzt. Bei den überprüften gemeldeten Herzinfarkten waren 21 Frauen unter Calcium und 10 unter Placebo betroffen: RR 2,12 (1,01–4,47). Nach Ergänzung der Registerdaten waren es 31 von 732 beziehungsweise 21 von 739 Frauen: RR 1,49 (0,86–2,57). Der zweite Vergleich war nicht statistisch signifikant. Personen mit einem Ereignis und die Anzahl wiederholter Ereignisse dürfen dabei nicht gleichgesetzt werden. Die kleine sekundäre Auswertung erlaubt weder ein abschließendes Gefahrenurteil noch eine Zusage der Risikofreiheit.

Huo prüfte deshalb auch, wie stabil der Gesamtbefund ohne bestimmte Daten war. Ohne den Auckland-Versuch blieb der Herzinfarktvergleich nicht signifikant: RR 1,06 (0,78–1,45), bei 86 gegenüber 81 Ereignissen. Ohne WHI-Teilnehmerinnen, die schon vor der Randomisierung Calciumpräparate nahmen, betrug er 1,15 (0,96–1,37), bei 268 gegenüber 231 Ereignissen. Solche Sensitivitätsanalysen prüfen die Abhängigkeit von Auswahlentscheidungen; sie sind keine neuen unabhängigen Studien.

Widersprüche und offene Angaben in den Berichten

Einige Detailangaben lassen sich nicht zu einer widerspruchsfreien Gesamtfassung verbinden:

• Die kombinierte Baron-2015-Zeile in Huos Haupttabelle nennt Referenz 27. In der Bibliografie steht dort jedoch Chapuy 2002; Baron 2015 steht unter Referenz 17. Auch die Supplementtabellen verwenden unterschiedliche Nummern. Die betroffenen einzelnen Herz-Kreislauf-Ereignisse werden deshalb hier nicht zwischen diesen Studien umverteilt.
• Die kombinierte Baron-Zeile nennt 1 g Calcium täglich, die Calcium-allein-Zeile 1,2 g. Der Primärabstract von Baron 2015 nennt 1.200 mg. Die abweichende Tabellenangabe bleibt eine Unstimmigkeit der Meta-Analyse.
• Beim kombinierten Schlaganfallendpunkt nennt die Haupttabelle 885 Ereignisse und eine Vergleichskohorte von 46.804. Die Supplementtabelle nennt dagegen 1.270 Ereignisse, 60.915 Teilnehmende und RR 1,03 (0,92–1,15). Eine Erklärung dieser Differenz wird nicht angegeben. Die Hauptanalyse oben bleibt als berichtete Hauptanalyse gekennzeichnet.
• Das beigefügte Protokoll beschreibt Peto-Odds-Ratios, der endgültige Bericht RR aus einer invers-varianzgewichteten Analyse. Auch die Formulierung zur Einbeziehung klinisch bestätigter Ereignisse unterscheidet sich. Diese Bezeichnungen werden nicht gleichgesetzt; eine eigene Umrechnung oder Reproduktion erfolgt nicht.
• Das Protokoll nennt teils Gesamtstudiengrößen, der Hauptbericht verfügbare Vergleichsteilgruppen. Beispielsweise stehen bei RECORD 5.292 Randomisierte den Huo-Vergleichsgruppen von 2.643 für Calcium allein und 2.638 für die Kombination gegenüber. Solche Zahlen sind unterschiedliche Bezugsgrößen.
• Zur ausschließbaren absoluten Risikozunahme widerspricht sich der Text: Eine Passage beschreibt Risiken oberhalb von 0,3–0,5 Prozent pro Jahr als ausgeschlossen, eine spätere Passage hält die Ereigniszahl gerade für zu klein, um solche Zunahmen auszuschließen. Daraus lässt sich keine verlässliche quantitative Sicherheitsgrenze gewinnen.

Diese Einschränkungen widerlegen nicht automatisch jedes berichtete Ergebnis. Sie begrenzen aber die Genauigkeit, mit der einzelne Zahlen nachvollzogen und als Sicherheitsnachweis verwendet werden können.

Wie belastbar ist die Schlussfolgerung?

Die Reviewautoren bewerteten fünf Studien mit niedrigem, drei mit unklarem und drei mit hohem Verzerrungsrisiko. Zur letzten Gruppe zählten Chapuy 1992, Chapuy 2002 und Salovaara 2010. Die Erfassung von Herz-Kreislauf-Ereignissen war zwischen den Studien unterschiedlich. Mit Funnelplots und Egger-Tests fanden die Autoren keine statistisch signifikanten Hinweise auf Publikationsbias. Solche Tests beweisen jedoch nicht, dass keine verzerrte Veröffentlichung vorliegt.

Die Konfidenzintervalle lassen besonders bei Calcium allein relevante Mehr- und teils Minderrisiken offen. Da keine Studie primär für diese Herz-Kreislauf-Frage angelegt war, reichen die Ereignisse nicht für eine pauschale Entwarnung. Überwiegend ältere Frauen, unterschiedliche Begleitbehandlungen und nicht vollständig veröffentlichte Zusatzdaten begrenzen die Übertragbarkeit weiter.

Für die Einordnung von Ernährung, Bedarf und Calciumpräparaten bietet der Überblick zu Calcium einen breiteren Rahmen. Huos Arbeit beantwortet einen engeren Teil dieser Fragen und ersetzt keine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung.

Fazit

Die berichtete Hauptanalyse zeigt keinen statistisch gesicherten Anstieg der untersuchten Herz-Kreislauf-Ereignisse. Sie beweist keine Risikofreiheit. Begrenzte Ereigniszahlen, die ursprünglichen Studienzwecke und dokumentierte Widersprüche erfordern eine vorsichtige Einordnung; andere Sicherheitsbefunde wie Nierensteine bleiben davon unberührt.