GRN Nr. 371 – Krillöl

Was „FDA hat keine Fragen“ bedeutet

Im Verfahren GRN371 hatte die FDA damals keine Fragen zur Schlussfolgerung des Anmelders, dass das beschriebene Krillöl unter den vorgesehenen Bedingungen GRAS sei. GRAS bezeichnet die allgemeine Anerkennung als sicher für einen bestimmten Verwendungskontext. Die Behörde erklärte zugleich ausdrücklich, keine eigene Feststellung des GRAS-Status getroffen zu haben. Die Verantwortung für sichere und rechtskonforme vermarktete Zutaten blieb bei Aker Biomarine.

Die Antwort ist damit weder eine Wirksamkeitsfreigabe noch eine pauschale Bestätigung aller krillölhaltigen Produkte. Einen allgemeinen Einstieg bietet Krillöl: Was die rote Omega-3-Quelle wirklich ausmacht.

Anmeldung, Nachträge und Behördenantwort

Madhu G. Soni reichte die Anmeldung vom 14. Dezember 2010 als Vertreter von Aker Biomarine Antarctic AS ein. Das Unternehmen hatte ein wissenschaftliches Expertenpanel beauftragt. Die FDA registrierte den Vorgang am 7. Februar 2011; der Antwortbrief und das Abschlussdatum lauten auf den 22. Juli 2011. Das Datenbankfeld „EVP Documentation“ bezeichnet die im Dossier Hogne Vik zugeordnete Position beim Unternehmen, keinen weiteren Anmelder.

Die Akte verbindet Herstellungs- und Zusammensetzungsangaben mit einem Aufnahmemodell, Sicherheitsliteratur und Chargenanalysen. Sie nennt eine Suche bis August 2010, führt aber auch später im Jahr erschienene Arbeiten auf. Daraus lässt sich kein vollständig dokumentierter systematischer Review ableiten. Lebenslaufseiten wurden aus der freigegebenen Akte entfernt.

Ein Nachtrag vom Januar 2011 regelte die Verfügbarkeit von Informationen für die FDA. Die Antworten vom 8. April auf FDA-Fragen vom März ergänzten Kontaminantenspezifikationen und korrigierten Zahlen sowie Verweise. Datenbankeintrag, Anmelderdossier und abschließender FDA-Brief dokumentieren deshalb drei Schritte desselben Verfahrens.

Welches Öl und welche Lebensmittel vorgesehen waren

Gegenstand war ein dunkelrotes, zähflüssiges Öl aus antarktischem Krill, Euphausia superba. Es enthielt Triglyceride und Phospholipide mit den Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA sowie Astaxanthinester. Laut Herstellungsbeschreibung wurde der Krill an Bord gekocht und getrocknet. Aus dem Krillmehl wurde mit lebensmitteltauglichem Ethanol Öl gewonnen, anschließend gereinigt, gemischt und nach Abdampfen des Ethanols analysiert. Gute Herstellungspraxis, Gefahrenkontrolle und Chargenprüfungen gehörten zur beschriebenen Herstellung.

Der FDA-Brief nennt als wesentlichen Unterschied zum früheren Verfahren GRN242 Ethanol bei GRN371 und Aceton bei GRN242. Der April-Nachtrag korrigierte zwei irrtümliche Verweise auf GRN243 zu GRN242. Das frühere Dossier wird hier nicht eigenständig bewertet.

Für die Lebensmittelverwendung nennt der Datenbankeintrag bis zu 500 mg Krillöl pro Portion. Die Anmeldung unterscheidet genauer:

Vorgesehene Lebensmittel	Krillöl pro Portion
Frühstückscerealien, Käse und Hüttenkäse	0,05–0,30 g
Fruchtgetränke und Fruchtsäfte	0,05–0,25 g
Milch und Milchprodukte, gefrorene Milchdesserts sowie Medical Foods	0,05–0,50 g

Das sind Zusatzmengen je Lebensmittelportion, keine persönliche Tagesempfehlung. Vorgesehen war der Ersatz von Fischöl: EPA und DHA sollten dadurch ersetzt, nicht zusätzlich aufgenommen werden. Auch die jeweiligen Lebensmittelstandards mussten die Zutat zulassen.

Was das Aufnahmemodell berechnete

Die Berechnung übernahm US-Verzehrdaten aus CSFII 1994–1996 und Angaben aus GRN242. Für Joghurt fehlte ein entsprechender Verzehrwert; hier floss eine aus Verkaufsdaten abgeleitete Schätzung ein. Die unteren Zugabewerte wurden nicht neu berechnet. Als Näherung für das 90. Perzentil, einen hohen Aufnahmewert, wurde der Mittelwert verdoppelt.

Das Dossier errechnete insgesamt 3,08–4,14 g Krillöl pro Person und Tag im Mittel und 6,16–8,28 g/Tag als hohe Aufnahme. Der FDA-Brief gibt die oberen Werte gerundet mit 4,1 und 8,3 g/Tag wieder. Diese Zahlen sind Modellwerte, keine beobachtete individuelle Aufnahme.

Eine wichtige Korrektur betrifft EPA und DHA: Der Haupttext nannte zunächst 2,2 g EPA+DHA pro Person und Tag. Der April-Nachtrag ersetzte dies ausdrücklich durch 1,95 g/Tag. Er rechnete mit 8,3 g Krillöl und maximal 16 g EPA plus 7,5 g DHA je 100 g Öl. Der FDA-Brief übernimmt den korrigierten Wert. Gesamtöl, EPA+DHA und Gesamt-Omega-3 sind dabei unterschiedliche Größen.

Der Vergleich mit 3 g EPA+DHA/Tag im Brief bezieht sich auf die damalige Regelung für Menhadenöl und ihre Verwendungsbedingungen, unter anderem den Verzicht auf weiteres zugesetztes Öl als wesentliche EPA-/DHA-Quelle. Die damals diskutierten Themen waren Blutungszeit, Blutzuckerkontrolle und LDL-Cholesterin. Der Vergleich ergibt keinen allgemeinen persönlichen Krillöl-Höchstwert.

Für Medical Foods nahm die Akte drei Mahlzeiten täglich an, die die gesamte Ernährung ersetzen. Dafür nennt der FDA-Brief 0,90–1,50 g Krillöl/Tag. Einzelne Dossierstellen nennen daneben 0,50 g pro Person und Tag; dieser abweichende Satz wird durch die Portionsannahme nicht aufgelöst.

Zusammensetzung und Grenzen der Tabellen

Die historische Zusammensetzungstabelle nennt je 100 g Öl unter anderem 14 g EPA, 6,5 g DHA, 23,5 g Gesamt-Omega-3 und 43 g Phospholipide als typische Werte. Dazu gibt der Anmelder Schwankungsbereiche an, keine statistischen Vertrauensintervalle. Mehr als 70 % der Phospholipide wurden als Omega-3-Phospholipide bezeichnet; die Fußnote meint dabei im Mittel eine von zwei mit Omega-3 besetzten Positionen. Das bedeutet nicht, dass das gesamte Öl zu mehr als 70 % aus Omega-3 besteht.

Die Chargenanalysen passen nicht durchgängig in die angegebenen typischen Bereiche: Einzelne EPA- und Gesamt-Omega-3-Werte liegen darüber. Welche Bedeutung die typischen Bereiche als verbindliche Grenzen haben, erläutert die Akte nicht. Eine pauschale Aussage, alle Chargen hätten sämtliche Bereiche eingehalten, wäre deshalb zu weitgehend.

Auch die Bezugsgrößen dürfen nicht vermischt werden. Appendix III berichtet 0,2 g trans-Fettsäuren pro 100 g Fettsäuren. Eine andere Stelle nennt abweichende Prozentwerte bezogen auf die Lipide. Diese Angaben sind nicht ohne Weiteres gleichzusetzen. Die aus typischer Konzentration geschätzte Astaxanthinaufnahme von 0,83 mg/Tag ist ebenfalls eine Anmelderrechnung, kein persönlicher Grenzwert.

Kontaminanten: Ergänzungen und ungeklärte Einheiten

Der Anmelder beschrieb Kontrollen auf Metalle, Dioxine und Furane, PCB, Pestizide und weitere Umweltkontaminanten. Der April-Nachtrag ergänzte Spezifikationen, etwa weniger als 0,05 mg/kg Öl für anorganisches Arsen und Quecksilber sowie weniger als 0,1 mg/kg für Blei und Cadmium. Hinzu kamen Vorgaben für weitere Metalle und organische Schadstoffe. Das sind historische Spezifikationen dieses Öls, keine allgemeinen gesetzlichen Grenzwerte.

Ein Einheitenkonflikt bleibt offen: Für die kombinierte Gruppe aus Dioxinen, Furanen und dioxinähnlichen PCB steht im April-Nachtrag weniger als 0,5 pg/kg in WHO98-Toxizitätsäquivalenten. Appendix II verwendet dagegen ng/kg. Die Einheiten werden hier weder korrigiert noch zu einem Nachweis der Konformität verrechnet. Getrennt davon nennt der Nachtrag für Dioxine und Furane weniger als 0,3 pg/g.

Die Arsentabelle unterscheidet Gesamtarsen und einzelne Arsenformen. Bei Arsenit lagen vier Chargenergebnisse unter der angegebenen Messgrenze; in einer Charge wurde ein Wert darüber quantifiziert. Gesamtarsen ist weder mit anorganischem Arsen gleichzusetzen noch lassen sich sämtliche Einzelbefunde als unter derselben Nachweisgrenze beschreiben.

Aus der Spezifikation für anorganisches Arsen und 8,3 g Öl/Tag berechnete der Anmelder 0,415 µg pro Person und Tag; bei angenommenen 60 kg Körpergewicht waren es 0,0069 µg/kg Körpergewicht/Tag. Für Gesamtarsen nannte er gerundet 50 µg/Tag, überwiegend in organischen Formen. Das sind Rechnungen anhand angenommener Konzentrationen und Verzehrmengen, keine persönlichen Messwerte.

Besonders wichtig ist die nachträgliche Einschränkung: Der früher herangezogene JECFA-Wochenwert von 15 µg anorganischem Arsen/kg Körpergewicht war zurückgezogen worden. Die FDA wies darauf hin, der Anmelder erkannte dies an. Dieser alte Wert trägt daher keine gültige Sicherheitsbegründung. Weitere Vergleiche im Nachtrag mit ATSDR, Health Canada und einem FDA-Leitfaden von 1993 bleiben historische Anmelderargumente; die Vergleichbarkeit unterschiedlicher Arsenformen ist damit nicht unabhängig bestätigt.

Welche Sicherheitsdaten die Akte heranzog

Die Sicherheitsargumentation verband Zusammensetzung und Aufnahme mit veröffentlichten und unveröffentlichten Tier- und Humanarbeiten. Viele Untersuchungen prüften vorrangig mögliche Wirkungen und waren keine umfassenden Sicherheitstests. Die folgenden Befunde geben ausschließlich die Dossierdarstellung wieder.

In der vierwöchigen, randomisierten und doppelblinden Maki-Studie erhielten 76 übergewichtige oder adipöse Erwachsene 2 g Öl/Tag aus Krill-, Menhaden- oder Olivenöl. Das Dossier beschrieb ähnliche Nebenwirkungsfrequenzen, aber Unterschiede bei einzelnen Magen-Darm-Symptomen. „Keine Nebenwirkungen“ wäre eine unzutreffende Verkürzung.

In der siebenwöchigen Ulven-Untersuchung mit 113 Personen wurde unter anderem 3 g Krillöl/Tag untersucht. Eine Person brach wegen eines möglicherweise produktbezogenen Hautausschlags ab. Eine nur indirekt über GRN242 referierte unveröffentlichte Untersuchung mit 25 Personen und 6 g Krillöl/Tag über zwei Monate berichtete drei einnahmebezogene Abbrüche: Wasserretention und zweimal fettiger empfundene Gesichtshaut.

Kurzzeitige Rattenversuche und referierte Mausdaten dienten als weitere Unterstützung. Solche Tierdaten sowie kurze, kleine Humanstudien belegen weder allgemeine Langzeitsicherheit noch einen gesundheitlichen Nutzen beim Menschen.

Die Akte erkannte trotz typischerweise weniger als 1 % Protein ein verbleibendes Risiko bei Schalentier- oder Krebstierallergie an. Der Anmelder plante Warnhinweise für Menschen mit Meeresfrüchteallergien, Gerinnungsstörungen oder Einnahme von Antikoagulanzien beziehungsweise anderen Medikamenten. Verminderter Proteingehalt bedeutet keine Allergiefreiheit.

Was die FDA-Antwort ausdrücklich nicht klärte

Der Brief zog mehrere Grenzen seiner Antwort:

• Farbstoffverwendung: Die FDA hatte die mögliche Anwendung der Farbstoffvorschriften nicht geprüft. Falls die konkrete Verwendung als Farbstoff gilt, beschrieb sie eine gesonderte vorherige Prüfung und Genehmigung als erforderlich.
• Medical Foods: Gemeint war speziell formulierte Nahrung für medizinisch festgestellte besondere Ernährungsbedürfnisse unter ärztlicher Aufsicht. Der Brief entschied nicht, ob ein bestimmtes Produkt diese Kategorie oder die beschriebenen Kennzeichnungsausnahmen erfüllt.
• Allergenkennzeichnung: Der Brief verwies auf die damalige US-Kennzeichnungspflicht für Krebstiere und daraus stammende Proteine. Dies war keine Allergiefreiheitsfeststellung.
• Weitere Rechtsgrenzen: Die FDA prüfte weder die Anwendbarkeit noch die Ausnahmen von Abschnitt 301(ll), der bestimmte Arzneimittel, biologische Produkte und klinisch geprüfte Stoffe in Lebensmitteln betrifft.

Diese Aussagen beschreiben den Umfang der historischen Antwort von 2011. Sie bestätigen keine uneingeschränkte aktuelle Vermarktbarkeit.

Fazit

GRN371 dokumentiert eine bedingte Anmelderbewertung für ein bestimmtes Krillöl in bestimmten Lebensmitteln. Die FDA hatte dazu 2011 keine Fragen, traf aber keine eigene GRAS-Feststellung. Der korrigierte EPA-/DHA-Modellwert, die offenen Tabellenunterschiede sowie Allergie-, Farbstoff- und Medical-Food-Grenzen gehören zur Einordnung. Eine persönliche Dosierung oder Wirksamkeitsfreigabe lässt sich daraus nicht ableiten.