EFSA-Neubewertung sicherer Kupferaufnahmen

Kurzprofil

• Quelle: EFSA Scientific Committee (2023). Re-evaluation of the existing health-based guidance values for copper and exposure assessment from all sources. EFSA Journal. DOI: 10.2903/j.efsa.2023.7728; PMID: 36694841.
• Studientyp: wissenschaftliche Behördenbewertung mit Gefahrenbewertung, Ableitung eines gesundheitsbezogenen Richtwerts und Expositionsabschätzung.
• Land/Kontext: Europäische Union; Bewertung im Auftrag der Europäischen Kommission.
• Population: allgemeine EU-Bevölkerung von Säuglingen bis sehr alten Menschen; nicht anwendbar auf Säuglinge unter 16 Wochen und Menschen mit medizinisch überwachten Störungen der Kupferhomöostase wie Wilson-Krankheit.
• Kupferbezug: Gesamtaufnahme von Kupfer aus Nahrung und weiteren relevanten Quellen.
• Zentrale Endpunkte: Kupferretention, Lebertoxizität, europäische Exposition und Ableitung eines Acceptable Daily Intake (ADI) von 0,07 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Fragestellung

Die EFSA prüfte, welcher Sicherheitswert für Kupfer geeignet ist, wenn Kupfer zugleich essenzieller Nährstoff und regulierter Stoff ist. Frühere Bewertungsrahmen lagen auseinander: Im Nährstoffkontext gab es den historischen europäischen UL von 5 mg/Tag für Erwachsene; im Pflanzenschutzkontext wurde früher ein ADI von 0,15 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet.

Die Arbeit trennt Bedarf und Sicherheit. Ein Adequate Intake (AI) beschreibt eine angemessene Aufnahme zur Vermeidung von Mangel. Ein Tolerable Upper Intake Level (UL) beschreibt eine tolerierbare obere Aufnahme. Ein Health-Based Guidance Value (HBGV) oder ADI ist ein Sicherheitswert für die Risikoabschätzung. Keiner dieser Werte ist eine persönliche Einnahmeempfehlung.

Studiendesign und Methoden

Die Quelle ist eine wissenschaftliche Opinion, keine einzelne Humanstudie. Die EFSA nutzte ihren harmonisierten Ansatz für Stoffe, die zugleich Nährstoffe und regulierte Produkte sind. Dieser Ansatz betrachtet bei essenziellen Spurenelementen nicht nur sichtbare Schäden, sondern auch frühe biologische Veränderungen, die bei dauerhaft hoher Aufnahme später problematisch werden können.

Für Kupfer wählte die EFSA Retention im Körper, besonders in der Leber, als frühen Sicherheitsmarker. Der Körper kann Kupferaufnahme, Speicherung und Ausscheidung regulieren. Bei dauerhaft hoher Aufnahme kann diese Regulation aber überschritten werden. Dann kann Kupfer zunächst in der Leber zurückgehalten werden, bevor klinische Schäden sichtbar werden.

Die Bewertung zog mehrere Datenarten heran: Humanstudien zur Kupferhomöostase, frühere Risikobewertungen, Daten aus Wilson-Krankheit als Modell gestörter Kupferausscheidung, unterstützende Tierdaten und eine neue Expositionsabschätzung für die EU-Bevölkerung. Für die Ernährungsexposition nutzte die EFSA unter anderem europäische Verzehrdaten und Vorkommensdaten zu Kupfer in Lebensmitteln.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die Gefahrenbewertung stützte sich besonders auf Humanstudien, weil die Kupferregulation zwischen Spezies unterschiedlich sein kann. Frühere Bewertungen hatten eine kleine Humanstudie von Pratt et al. aus dem Jahr 1985 als zentralen NOAEL-Kontext genutzt. Die EFSA bewertete diese Grundlage kritischer, weil nur sieben Erwachsene untersucht wurden, nur eine Dosis geprüft wurde und Leberretention nicht direkt erfasst wurde.

Stärker gewichtet wurden Daten zur Kupferbalance und Retention. Bei Aufnahmen im Bereich von etwa 6 bis 8 mg/Tag gab es Hinweise, dass die Homöostase bei längerer Exposition nicht immer vollständig ausgleicht. Zugleich bleiben Langzeitdaten beim Menschen zu dauerhaft erhöhter Kupferaufnahme begrenzt.

In der Expositionsabschätzung lag die mittlere chronische Aufnahme zwischen 0,014 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei älteren Menschen und 0,084 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Säuglingen. Am 95. Perzentil reichte sie von 0,024 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Erwachsenen und älteren Menschen bis 0,155 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Säuglingen.

Intervention, Exposition und Vergleich

Es gab keine Intervention im Sinne einer randomisierten Studie. Bewertet wurde die Gesamtaufnahme von Kupfer aus natürlichen Lebensmittelgehalten, möglichen Beiträgen aus regulierten Anwendungen, Säuglings- und Folgenahrung, Säugetierleber, Trinkwasser- und Rohrkontext sowie nicht-oralen Quellen.

Die EFSA kam zu dem Schluss, dass natürliche Hintergrundgehalte in Lebensmitteln eine wichtige Quelle sind. Beiträge aus Pflanzenschutzmitteln, Lebensmittel- und Futtermittelzusätzen oder Düngemitteln waren für die aktuelle Gesamtexposition gering. Nicht-orale Quellen wurden für die allgemeine Bevölkerung im Vergleich zur Ernährung als vernachlässigbar bewertet.

Der methodische Vergleich betraf frühere Sicherheitswerte. Der frühere Wert von 10 mg/Tag als No-Observed-Adverse-Effect-Level wurde nicht mehr als geeignete Ausgangsbasis angesehen. Die EFSA leitete stattdessen ab, dass bei 5 mg Kupfer pro Tag keine Retention erwartet wird. Daraus ergab sich für Erwachsene ein ADI von 0,07 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Ergebnisse

Die zentrale Schlussfolgerung lautet: Die EFSA setzte einen ADI von 0,07 mg Kupfer pro kg Körpergewicht und Tag fest. Für 70 kg Körpergewicht entspricht das 5 mg Kupfer pro Tag. Diese Zahl beschreibt einen Sicherheitswert für die Risikoabschätzung, nicht den Bedarf und keine persönliche Einnahmeanweisung.

Bei Jugendlichen, Erwachsenen, älteren und sehr alten Menschen lag die geschätzte Gesamtaufnahme unter dem neuen HBGV. Bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern gab es am oberen Rand der Expositionsverteilung rechnerische Überschreitungen. Die EFSA ordnete diese anders ein als bei Erwachsenen: Kinder haben während Wachstum und Entwicklung einen höheren Kupferbedarf, und die höhere Aufnahme wird nicht ohne Weiteres als dauerhafte Leberretention verstanden.

Bei Säuglingen und Kleinkindern waren Säuglings- und Folgenahrung wichtige Beiträger zur Kupferexposition. Die EFSA stellte zugleich heraus, dass die regulierten Kupfergehalte dieser Produkte am Bereich der Kupferkonzentrationen in Muttermilch ausgerichtet sind. Für die bewerteten Kindergruppen erwartete die EFSA weder Leberretention noch unerwünschte Wirkungen aus den geschätzten Aufnahmen.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Bewertung stellt Kupfer als essenziellen Nährstoff mit engem Sicherheitsrahmen dar: Zu wenig Kupfer kann problematisch sein, dauerhaft zu viel Kupfer kann besonders die Leber betreffen. Leberretention wurde als früher Marker gewählt, weil sichtbare Leberschäden in kurzen Humanstudien fehlen können, obwohl Kupfer bereits gespeichert wird.

Wilson-Krankheit wurde als wichtiger Hinweis auf den Zusammenhang zwischen gestörter Kupferausscheidung, Leberretention und späterer Toxizität genutzt. Der neue HBGV gilt aber ausdrücklich nicht für Menschen mit Wilson-Krankheit oder vergleichbaren medizinischen Spezialkontexten.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist die begrenzte Langzeitdatenlage beim Menschen. Der Übergang von Leberretention zu klinisch sichtbaren Schäden ist biologisch plausibel, aber quantitativ nicht präzise festgelegt. Der HBGV ist deshalb vorsichtig und auf frühe Retention ausgerichtet.

Eine weitere Grenze betrifft Kinder. Die rechnerischen Überschreitungen bei jüngeren Altersgruppen wurden wegen Wachstum und höherem Bedarf nicht wie Erwachsenen-Retention bewertet. Diese Einordnung hängt aber von Annahmen über Dauer, Variabilität und physiologischen Bedarf ab.

Die Expositionsabschätzung deckt viele Quellen ab, aber nicht jede Alltagssituation vollständig. Kupferrohre, regionale Trinkwasserbedingungen, regelmäßige Verwendung kupferhaltiger Kochutensilien, angereicherte Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel können individuelle Aufnahmen erhöhen.

Was die Studie zeigt

Die EFSA-Bewertung zeigt, warum Kupfersicherheit nicht nur über akute Beschwerden oder kurzfristige Leberenzymwerte beurteilt werden kann. Bei einem essenziellen Spurenelement ist die Grenze zwischen notwendiger Aufnahme, Anpassung und möglicher Speicherung biologisch komplex. Deshalb stellt die EFSA Leberretention als frühen Sicherheitsmarker in den Mittelpunkt.

Die Quelle zeigt außerdem, dass der neue europäische Sicherheitsrahmen strenger ist als frühere ADI-Werte von 0,15 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der Wert von 5 mg/Tag bleibt als Erwachsenen-Äquivalent des neuen ADI erhalten und liegt zugleich nahe am historischen europäischen UL. Der nordamerikanische UL von 10 mg/Tag bleibt ein abweichender Referenzrahmen aus einer anderen Bewertungstradition.

Was die Studie nicht zeigt

Die Quelle zeigt nicht, welche Kupferaufnahme für eine einzelne Person passend ist. Sie gibt auch keine Produkt-, Form- oder Supplementierungsentscheidung vor. Der ADI beschreibt eine Bewertungsgrenze für die langfristige Gesamtaufnahme aus allen Quellen, nicht eine Zielaufnahme.

Die Quelle zeigt nicht, dass rechnerische Überschreitungen in jungen Altersgruppen automatisch schädlich sind. Sie zeigt aber auch nicht, dass jede individuelle Zusatzaufnahme aus Nahrungsergänzungsmitteln, angereicherten Lebensmitteln, Kochutensilien oder Trinkwasser in jedem Umfeld unproblematisch wäre.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• EFSA Scientific Committee (2023) bewertete Kupfer als essenziellen Nährstoff und regulierten Stoff mit möglicher Gesamtexposition aus mehreren Quellen.
• Die zentrale Sicherheitsfrage war chronische Kupferretention, besonders in der Leber.
• Die EFSA leitete einen ADI von 0,07 mg/kg Körpergewicht pro Tag ab; für 70 kg entspricht das 5 mg Kupfer pro Tag.
• Der frühere Wert von 10 mg/Tag wurde wegen methodischer Grenzen der zugrunde liegenden Humanstudie nicht mehr als geeigneter NOAEL-Ausgangspunkt angesehen.
• Die geschätzte Gesamtaufnahme lag bei Jugendlichen, Erwachsenen, älteren und sehr alten Menschen unter dem HBGV.
• Bei jüngeren Altersgruppen gab es rechnerische Überschreitungen am oberen Rand der Expositionsverteilung; die EFSA erwartete daraus wegen Wachstum und höherem Bedarf keine Leberretention oder unerwünschten Wirkungen.
• Der ADI ist ein Sicherheitswert für die Risikoabschätzung, kein Bedarf, kein klassischer Nährstoff-UL und keine persönliche Dosierungsanweisung.