SUSTAIN CSX/Stoppe: Hochdosiertes intravenöses Selen nach Herzchirurgie

Kurzprofil

• Quelle: Stoppe et al. (2023). Effect of High-Dose Selenium on Postoperative Organ Dysfunction and Mortality in Cardiac Surgery Patients: The SUSTAIN CSX Randomized Clinical Trial. JAMA Surgery. DOI: 10.1001/jamasurg.2022.6855; PMID: 36630120; PMCID: PMC9857635.
• Studientyp: internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.
• Land/Kontext: 23 Zentren in Deutschland und Kanada; Hochrisiko-Herzchirurgie mit Herz-Lungen-Maschine und kardioplegischem Herzstillstand.
• Population: 1.416 randomisierte erwachsene Herzchirurgie-Patienten; die modifizierte Hauptanalyse umfasste 1.394 Personen, je 697 in der Selen- und Placebogruppe.
• Selenbezug: perioperatives intravenöses Natriumselenit in hoher Dosierung, beginnend vor der Herz-Lungen-Maschine und fortgeführt auf der Intensivstation.
• Zentrale Endpunkte: Tage lebend und frei von anhaltender Organfunktionsstörung innerhalb von 30 Tagen, 30-Tage-Mortalität, 6-Monats-Überleben, Intensivstations- und Krankenhausverlauf, Infektionen, Herz-Kreislauf-Komplikationen und schwere unerwünschte Ereignisse.

Fragestellung

SUSTAIN CSX prüfte, ob eine hochdosierte intravenöse Gabe von Natriumselenit nach komplexer Herzchirurgie Organfunktionsstörungen und Sterblichkeit senken kann. Hintergrund war die Beobachtung, dass Herzoperationen mit Herz-Lungen-Maschine starken oxidativen Stress und Entzündungsreaktionen auslösen können. Frühere kleinere Studien hatten gemischte Hinweise geliefert, ob Selen in diesem Kliniksetting nützen könnte.

Die Fragestellung war eng klinisch: Untersucht wurde kein übliches Nahrungsergänzungsmittel und keine allgemeine Versorgung mit Selen, sondern eine intravenöse Hochdosisstrategie bei schwerer perioperativer Belastung.

Studiendesign und Methoden

Die Studie war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Sie wurde an 23 Standorten in Kanada und Deutschland durchgeführt. Eingeschlossen wurden Erwachsene ab 18 Jahren, die für eine elektive oder dringliche Herzoperation mit Herz-Lungen-Maschine vorgesehen waren und ein erhöhtes Risiko für Komplikationen hatten. Dieses Risiko wurde über EuroSCORE II von mindestens 5 Prozent oder über geplante kombinierte Eingriffe definiert.

Die Zuteilung erfolgte im Verhältnis 1:1 über ein zentrales webbasiertes System. Teilnehmende, Behandlungsteams und Studienpersonal waren verblindet. Die Randomisierung wurde nach Zentrum stratifiziert. Der primäre Endpunkt war die Zahl der Tage innerhalb der ersten 30 Tage nach Operation, an denen die Patienten lebten und keine anhaltende Organfunktionsstörung hatten.

Eine anhaltende Organfunktionsstörung bedeutete, dass lebenserhaltende Therapien nötig waren. Dazu zählten mechanische Beatmung, nichtinvasive Beatmung, Vasopressoren, mechanische Kreislaufunterstützung, kontinuierliche Nierenersatztherapie oder intermittierende Hämodialyse. Wer innerhalb von 30 Tagen starb, wurde für diesen Endpunkt mit 0 organfunktionsfreien Tagen gezählt.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Von 3.791 gescreenten Personen gaben 1.416 ihr Einverständnis und wurden randomisiert. 22 randomisierte Personen erhielten die zugeteilte Studiengabe nicht, meist weil die geplante Operation abgesagt oder in einen nicht passenden Eingriff geändert wurde. Die modifizierte Hauptanalyse umfasste deshalb 1.394 Personen: 697 in der Selen-Gruppe und 697 in der Placebogruppe.

Das mittlere Alter lag bei 68,2 Jahren. 74,8 Prozent der Teilnehmenden waren Männer. Die vorhergesagte 30-Tage-Sterblichkeit nach EuroSCORE II lag im Median bei 8,7 Prozent. Die meisten Eingriffe waren komplex: 65,1 Prozent umfassten koronare Bypassoperationen, 89,7 Prozent mindestens eine Klappenreparatur oder einen Klappenersatz. Die mittlere Dauer der Herz-Lungen-Maschine betrug 143,6 Minuten.

Ausgeschlossen waren unter anderem Personen mit Überempfindlichkeit gegen Natriumselenit oder Trägerlösung, deutlich erhöhtem Bilirubin, schwer beeinträchtigenden neuropsychiatrischen Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit, aktueller Antioxidanziennutzung, Herztransplantation, geplanter Implantation eines Ventrikelunterstützungssystems oder geplanter tiefer Hypothermie mit Kreislaufstillstand.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die Selen-Gruppe erhielt Natriumselenit intravenös vor Beginn der Herz-Lungen-Maschine, direkt nach Aufnahme auf die postoperative Intensivstation und anschließend täglich für höchstens 10 Tage. Die genauen Dosisangaben bleiben wegen eines ungeklärten Konzentrationsbezugs in den verfügbaren Unterlagen offen.

Die Kontrollgruppe erhielt ein passendes Placebo zu denselben Zeitpunkten. Das Placebo war so vorbereitet, dass Aussehen, Konsistenz, Volumen und Geruch die Verblindung schützten. Die Einhaltung des Studienprotokolls war hoch: Nur 228 von 7.173 vorgesehenen Dosen wurden verpasst, was einer Gesamttreue von 96,8 Prozent entsprach.

Die geprüfte Gabe war eine intravenöse Klinikintervention in einer perioperativen Hochrisikosituation. Sie ist nicht mit frei erhältlichen Selenpräparaten, Lebensmitteln oder normalen Referenzwerten gleichzusetzen.

Ergebnisse

Der primäre Endpunkt unterschied sich nicht zwischen den Gruppen. In beiden Gruppen lag die mediane Zahl lebender und von anhaltender Organfunktionsstörung freier Tage innerhalb von 30 Tagen bei 29 Tagen; der Interquartilsabstand betrug jeweils 28 bis 30 Tage. Die mittlere Differenz lag bei 0,0 Tagen mit einem 95-%-Konfidenzintervall von -0,7 bis 0,7; P = 0,45.

Auch die Sterblichkeit zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied. Nach 30 Tagen starben 29 Personen in der Selen-Gruppe und 35 Personen in der Placebogruppe. Das entsprach 4,2 Prozent gegenüber 5,0 Prozent; Odds Ratio 0,82, 95-%-Konfidenzintervall 0,50 bis 1,36; P = 0,44. Das 6-Monats-Überleben war nahezu identisch; Hazard Ratio 1,00, 95-%-Konfidenzintervall 0,68 bis 1,47; P = 0,98.

Bei der Dauer bis zur lebenden Entlassung von der Intensivstation oder aus dem Krankenhaus fand die Studie ebenfalls keinen signifikanten Vorteil. Die mediane Zeit bis zur Entlassung von der Intensivstation lag in beiden Gruppen bei 2,2 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Krankenhausentlassung lag bei 9,0 Tagen unter Selen und 8,6 Tagen unter Placebo.

Einzelne sekundäre Befunde, etwa weniger Wiederaufnahmen auf die Intensivstation in der Selen-Gruppe, wurden von der Autorengruppe vorsichtig bewertet. Die Analyse war nicht für multiple Tests adjustiert, sodass solche Befunde als hypothesengenerierend und nicht als gesicherter klinischer Nutzen gelten.

Laboranalysen zeigten, dass die intravenöse Gabe den Selenstatus im Behandlungsarm tatsächlich erhöhte. Gleichzeitig unterschied sich die Aktivität der Glutathionperoxidase 3 im zeitlichen Verlauf nicht signifikant zwischen den Gruppen. Das ist biologisch wichtig, weil es darauf hindeutet, dass höhere Blutselenwerte allein in dieser akuten Situation nicht automatisch zu einer stärkeren selenabhängigen Enzymantwort führten.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Schwere unerwünschte Ereignisse traten ähnlich häufig auf. Mindestens ein schweres unerwünschtes Ereignis wurde bei 57 Personen in der Selen-Gruppe und 60 Personen in der Placebogruppe berichtet; das entsprach 8,2 Prozent gegenüber 8,6 Prozent. Die häufigste Klasse waren kardiale Ereignisse: 29 Personen unter Selen und 30 Personen unter Placebo.

Krankenhausinfektionen unterschieden sich nicht signifikant: 62 Personen in der Selen-Gruppe und 58 Personen in der Placebogruppe waren betroffen; Odds Ratio 1,07, 95-%-Konfidenzintervall 0,73 bis 1,56; P = 0,72. Auch Delir auf der Intensivstation und klinisch bedeutsames Vorhofflimmern zeigten keine belastbaren Vorteile zugunsten von Selen.

Die Autorengruppe fasste die perioperative Hochdosisgabe in dieser Studie als sicher ein, weil keine relevanten Sicherheitsunterschiede gegenüber Placebo sichtbar wurden. Diese Aussage gilt für das geprüfte Krankenhausprotokoll und den beobachteten Zeitraum. Sie beweist keine allgemeine Sicherheit höherer Selenzufuhr außerhalb der Klinik.

Grenzen der Aussagekraft

Die Studie nutzte EuroSCORE II, um ein erhöhtes Komplikationsrisiko zu erkennen. Die Autorengruppe nennt dies selbst als Grenze, weil das vorhergesagte Risiko und die tatsächlich beobachtete Sterblichkeit nicht vollständig übereinstimmten. Viele Teilnehmende hatten trotz Hochrisiko-Einschluss eine eher kurze Intensivstationsdauer.

Die Population war überwiegend männlich und überwiegend weiß. Das begrenzt die Übertragbarkeit auf Frauen und auf andere ethnische Gruppen. Die Studie war außerdem auf Personen mit geplanter oder dringlicher komplexer Herzchirurgie beschränkt. Sie sagt nichts über gesunde Erwachsene, ambulante Supplementierung, Kinder, Schwangere, chronische Mangelsituationen oder Selenaufnahme über Lebensmittel aus.

Eine weitere Grenze ist der Zeitpunkt der Intervention. Die Gabe begann unmittelbar vor der Operation. Die Diskussion der Studie weist darauf hin, dass eine selenabhängige Enzymantwort zeitlich verzögert sein kann. Höhere Blutselenwerte während der Beobachtung bedeuteten in dieser Studie deshalb nicht automatisch bessere klinische Endpunkte.

Was die Studie zeigt

• Hochdosiertes intravenöses Natriumselenit erhöhte den Selenstatus im Behandlungsarm.
• Der primäre Endpunkt blieb unverändert: 29 organfunktionsfreie und lebende Tage im Median in beiden Gruppen.
• Die 30-Tage-Sterblichkeit unterschied sich nicht signifikant: 4,2 Prozent unter Selen gegenüber 5,0 Prozent unter Placebo.
• Das 6-Monats-Überleben war nahezu identisch.
• Für Delir, Vorhofflimmern, Krankenhausinfektionen, Intensivstationsdauer und Krankenhausdauer zeigte sich kein belastbarer Vorteil.
• Schwere unerwünschte Ereignisse traten ähnlich häufig auf wie unter Placebo.

Was die Studie nicht zeigt

• Die Studie zeigt keinen Nutzen einer routinemäßigen perioperativen Hochdosis-Selengabe bei den untersuchten Hochrisiko-Herzchirurgie-Patienten.
• Sie zeigt keine Aussage zur normalen Selenversorgung über Lebensmittel.
• Sie zeigt keine persönliche Einnahme-, Therapie- oder Diagnoseempfehlung.
• Sie zeigt keine Übertragbarkeit auf frei erhältliche Selenpräparate.
• Sie zeigt nicht, dass höhere Blutselenwerte in einer akuten Operation automatisch bessere klinische Ergebnisse erzeugen.
• Sie beweist keine Langzeitsicherheit höherer Selenzufuhr außerhalb des geprüften Krankenhausprotokolls.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Stoppe et al. (2023) veröffentlichten die SUSTAIN-CSX-Studie zu hochdosiertem intravenösem Natriumselenit nach Herzchirurgie.
• Die Studie war international, multizentrisch, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert.
• 1.416 erwachsene Hochrisiko-Herzchirurgie-Patienten wurden randomisiert; 1.394 gingen in die modifizierte Hauptanalyse ein.
• Die Studie wurde an 23 Zentren in Deutschland und Kanada durchgeführt.
• Die Selen-Gruppe erhielt Natriumselenit intravenös vor der Herz-Lungen-Maschine, direkt nach Aufnahme auf die Intensivstation und dann täglich für höchstens 10 Tage.
• Die Kontrollgruppe erhielt ein passendes Placebo.
• Der primäre Endpunkt waren Tage lebend und frei von anhaltender Organfunktionsstörung innerhalb von 30 Tagen.
• Beide Gruppen erreichten im Median 29 organfunktionsfreie und lebende Tage; P = 0,45.
• Die 30-Tage-Sterblichkeit lag bei 4,2 Prozent unter Selen und 5,0 Prozent unter Placebo; P = 0,44.
• Das 6-Monats-Überleben unterschied sich nicht; Hazard Ratio 1,00; P = 0,98.
• Die Selenwerte im Blut stiegen im Behandlungsarm, aber die Aktivität der Glutathionperoxidase 3 unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
• Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 8,2 Prozent unter Selen und 8,6 Prozent unter Placebo auf.
• Die Daten beziehen sich auf ein intravenöses Hochdosisprotokoll in der Herzchirurgie und sind nicht auf allgemeine Supplementierung übertragbar.