Sel/Cel-Lance: Selenhefe bei kolorektalen Adenomen und Typ-2-Diabetes

Kurzprofil

• Quelle: Thompson et al. (2016). Selenium supplementation for prevention of colorectal adenomas and risk of associated type 2 diabetes. Journal of the National Cancer Institute. DOI: 10.1093/jnci/djw152; PMID: 27530657; PMCID: PMC6272807.
• Studientyp: randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie.
• Land/Kontext: USA; klinische Zentren in Arizona, Colorado, Texas und New York.
• Population: Männer und Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren nach koloskopischer Entfernung kolorektaler Adenome.
• Selenbezug: 200 µg Selen pro Tag als selenisierte Hefe.
• Zentrale Endpunkte: erneute kolorektale Adenome, fortgeschrittene Adenome, neu auftretender Typ-2-Diabetes und schwere unerwünschte Ereignisse.

Fragestellung

Die Sel/Cel-Studie prüfte, ob Selenhefe nach Entfernung kolorektaler Adenome neue Adenome verhindern kann. Kolorektale Adenome sind gutartige Schleimhautveränderungen, die als Vorstufen von Darmkrebs gelten können. Deshalb werden sie in Präventionsstudien häufig als früher messbarer Endpunkt genutzt.

Die Studie griff eine ältere Hypothese auf: In der Nutritional Prevention of Cancer Study hatte Selenhefe zwar den primären Hautkrebsendpunkt nicht verbessert, aber in sekundären Auswertungen weniger Prostata- und kolorektale Krebserkrankungen gezeigt. Zugleich standen Selenpräparate wegen möglicher Stoffwechselsignale im Verdacht, das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöhen zu können. Sel/Cel verband daher eine Adenompräventionsfrage mit einer wichtigen Sicherheitsfrage.

Studiendesign und Methoden

Sel/Cel war ursprünglich als zweifaktorieller, randomisierter und placebokontrollierter Phase-III-Versuch geplant. Geprüft wurden Selen, Celecoxib, die Kombination und Placebo. Celecoxib ist ein entzündungshemmender COX-2-Hemmer. Der Celecoxib-Arm wurde im Dezember 2004 ausgesetzt, weil andere Studien kardiovaskuläre Risiken für diese Wirkstoffklasse gezeigt hatten. Die Auswertung zu Selen lief danach als Vergleich von Selen gegen Placebo weiter.

Die Selenintervention bestand aus einer Tablette mit 200 µg Selen pro Tag als selenisierte Hefe. Die Tabletten enthielten während der Studie laut Qualitätskontrolle 191 bis 201 µg Selen. Die Einnahme lief von der Randomisierung bis zur Überwachungskoloskopie. Der primäre Endpunkt war die Entwicklung neuer Adenome bei der Folgekoloskopie.

Für die Adenomauswertung standen 1.374 der 1.621 randomisierten Personen zur Verfügung. Die beiden analysierten Gruppen waren fast gleich groß: 689 Personen im Placeboarm und 685 Personen im Selenarm. Die mediane Zeit bis zur Adenomerfassung lag bei 33,6 Monaten im Placeboarm und 33,0 Monaten im Selenarm.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Eingeschlossen wurden Männer und Frauen zwischen 40 und 80 Jahren, denen innerhalb der sechs Monate vor Studieneinschluss mindestens ein kolorektales Adenom von 3 mm oder größer entfernt worden war. Personen mit familiärer adenomatöser Polyposis, Lynch-Syndrom oder invasiver Krebserkrankung innerhalb der vorherigen fünf Jahre wurden ausgeschlossen.

Auch mehrere klinische Risikokontexte waren ausgeschlossen, darunter instabile Herzerkrankung, unkontrollierter Bluthochdruck, schlecht kontrollierter Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz. Um besonders gefährdete Personen besser prüfen zu können, erlaubte das Studiengremium zusätzlich die Rekrutierung von 200 Personen mit fortgeschrittenen Adenomen. Dazu zählten Adenome von mindestens 10 mm, villöse Histologie oder hochgradige Dysplasie.

Die Studienteilnehmenden waren nicht als Selenmangelgruppe ausgewählt. Die Autoren berichten einen medianen Plasma-Selenwert von 135 ng/ml zu Studienbeginn. Sie betonen, dass dieser Wert höher lag als der Bereich, in dem die frühere NPC-Studie mögliche Selenvorteile gesehen hatte. Die Ergebnisse betreffen daher vor allem eine in den USA überwiegend gut versorgte Studienpopulation.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die geprüfte Intervention war 200 µg Selen pro Tag als selenisierte Hefe. Diese Menge war bewusst an die frühere NPC-Studie angelehnt. Verglichen wurde sie mit einem passenden Placebo.

Die geprüfte Menge ist eine Studienintervention, keine Einnahmeempfehlung. Die Studie untersuchte Personen nach Adenomentfernung und keine allgemeine Bevölkerung, keine Mangelbehandlung und keine sichere Obergrenze für Selen.

Ergebnisse

Selen verhinderte insgesamt keine neuen kolorektalen Adenome. Im Placeboarm wurden bei 42,8 % der Personen neue Adenome entdeckt, im Selenarm bei 44,1 %. Das relative Risiko lag bei 1,03 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,91 bis 1,16 und p = 0,68. Damit zeigte sich kein statistisch belegter Gesamtnutzen.

Eine geplante Subgruppenanalyse ergab ein anderes Bild bei Personen, die bereits zu Studienbeginn ein fortgeschrittenes Adenom gehabt hatten. In dieser Gruppe war die Adenomrekurrenz unter Selen um 18 % niedriger. Das relative Risiko lag bei 0,82 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,71 bis 0,96 und p = 0,01. Die Autoren ordneten diesen Befund als begrenzt und unerwartet ein, weil der primäre Gesamtendpunkt negativ war.

Für Typ-2-Diabetes zeigte sich insgesamt kein statistisch signifikanter Unterschied. Nach Ausschluss von Personen mit Diabetes vor der Randomisierung traten im Placeboarm 25 Ereignisse unter 812 Personen auf, im Selenarm 31 Ereignisse unter 828 Personen. Die Hazard Ratio lag bei 1,25 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,74 bis 2,11 und p = 0,41.

Das Diabetes-Signal war jedoch altersabhängig. Bei Personen unter 63 Jahren war die Ereignisrate unter Selen nicht erhöht. Bei Personen ab 63 Jahren traten 10 Diabetesereignisse unter 417 Personen im Placeboarm und 22 Ereignisse unter 435 Personen im Selenarm auf. Die Hazard Ratio lag bei 2,21 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,04 bis 4,67 und p = 0,03. Die Interaktion zwischen Alter und Selenzuordnung war statistisch auffällig.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Schwere unerwünschte Ereignisse waren zwischen Selen und Placebo praktisch gleich verteilt. Die Hazard Ratio für schwere unerwünschte Ereignisse lag bei 1,00 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,21.

Für brüchige Haare oder Nägel fand die Studie kein Selen-spezifisches Signal: 35 Ereignisse unter 912 Personen im Placeboarm gegenüber 30 Ereignissen unter 908 Personen im Selenarm. Auch neue Plattenepithelkarzinome der Haut waren nicht statistisch eindeutig erhöht; die Hazard Ratio lag bei 1,34 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,76 bis 2,37.

Der wichtigste Sicherheitsbefund war das Diabetes-Signal bei älteren Teilnehmenden. Es beweist nicht, dass Selenhefe bei allen Menschen Diabetes verursacht. Es passt aber zu früheren Hinweisen aus der NPC-Studie und zu der breiteren Frage, ob zusätzliche Selenzufuhr bei bereits gut versorgten Personen anders zu bewerten ist als bei niedrigem Ausgangsstatus.

Grenzen der Aussagekraft

Der primäre Gesamtendpunkt war negativ. Deshalb sollte der positive Subgruppenbefund bei fortgeschrittenen Ausgangsadenomen nicht wie ein allgemeiner Präventionsnachweis gelesen werden. Subgruppen können echte Hinweise liefern, sie können aber auch durch Zufall oder besondere Ausgangsmerkmale entstehen.

Die Übertragbarkeit ist begrenzt. Die Studie untersuchte Personen nach Adenomentfernung in den USA und keine allgemeine Bevölkerung. Der Ausgangs-Selenstatus war im Median hoch genug, dass die Autoren die Ergebnisse ausdrücklich auf selenreiche beziehungsweise selenreplete Gruppen beziehen. Menschen mit eindeutig niedrigem Selenstatus wurden nicht gezielt untersucht.

Außerdem war die Expositionsdauer mit rund drei Jahren kürzer als in manchen Langzeitdaten zu Typ-2-Diabetes. Die Autoren weisen darauf hin, dass Diabetes sich über viele Jahre entwickelt. Dadurch kann eine Studie mit begrenzter Expositionszeit ein echtes Langzeitsignal unterschätzen oder nur unvollständig erfassen.

Was die Studie zeigt

Sel/Cel zeigt, dass 200 µg/Tag Selen als selenisierte Hefe bei den untersuchten Personen insgesamt keine neuen kolorektalen Adenome verhinderte. Der Gesamtbefund war neutral.

Die Studie zeigt außerdem einen begrenzten Subgruppenhinweis: Personen mit fortgeschrittenen Adenomen zu Studienbeginn hatten unter Selen weniger Adenomrezidive. Dieser Befund steht neben dem negativen Gesamtendpunkt und bleibt deshalb vorsichtig zu lesen.

Für die Sicherheitsbewertung ist wichtig, dass ältere Teilnehmende unter Selen häufiger neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes entwickelten. Zusammen mit anderen Selen-Präventionsstudien spricht das gegen eine einfache Annahme, dass zusätzliche Selenzufuhr bei gut versorgten Personen grundsätzlich risikofrei sei.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt nicht, dass Selenhefe Darmkrebs verhindert. Sie untersuchte Adenome als Vorstufenendpunkt, nicht Darmkrebs als klinischen Hauptendpunkt.

Sie zeigt auch keine persönliche Einnahmeregel und keine allgemeine sichere Tagesmenge. Geprüft wurde eine konkrete Intervention in einer bestimmten Population nach Adenomentfernung.

Die Studie zeigt nicht, wie Personen mit klarem Selenmangel reagieren würden. Sie beantwortet vor allem eine Präventions- und Sicherheitsfrage in einer überwiegend gut versorgten US-Studienpopulation.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Thompson et al. (2016) berichteten die Selen-Auswertung der Sel/Cel-Studie, einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie nach Entfernung kolorektaler Adenome.
• Die Intervention bestand aus 200 µg/Tag Selen als selenisierte Hefe.
• Von 1.621 randomisierten Personen waren 1.374 für die Adenomauswertung verfügbar.
• Neue Adenome traten bei 42,8 % im Placeboarm und 44,1 % im Selenarm auf; relatives Risiko 1,03; 95-%-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,16.
• Bei Personen mit fortgeschrittenen Adenomen zu Studienbeginn war die Adenomrekurrenz unter Selen niedriger; relatives Risiko 0,82; 95-%-Konfidenzintervall 0,71 bis 0,96.
• Neu auftretender Typ-2-Diabetes war insgesamt nicht statistisch signifikant erhöht; Hazard Ratio 1,25; 95-%-Konfidenzintervall 0,74 bis 2,11.
• Bei Teilnehmenden ab 63 Jahren war das Diabetes-Signal unter Selen statistisch auffällig; Hazard Ratio 2,21; 95-%-Konfidenzintervall 1,04 bis 4,67.
• Schwere unerwünschte Ereignisse waren zwischen Selen und Placebo nahezu identisch verteilt.
• Die Studie betrifft vor allem eine selenreplete US-Population und liefert keine Einnahmeempfehlung.