SELECT/Kristal: Ausgangs-Selenstatus und Risiko für hochgradigen Prostatakrebs

Kurzprofil

• Quelle: Kristal et al. (2014). Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin E supplementation on prostate cancer risk. Journal of the National Cancer Institute. DOI: 10.1093/jnci/djt456; PMID: 24563519; PMCID: PMC3975165.
• Studientyp: Case-Cohort-Analyse innerhalb der randomisierten SELECT-Präventionsstudie.
• Land/Kontext: USA, Kanada und Puerto Rico; Männer aus SELECT mit Zehennagelproben zu Studienbeginn.
• Population: 1.739 Prostatakrebsfälle, darunter 489 hochgradige Fälle mit Gleason-Score 7 bis 10, und 3.117 Männer in der zufällig ausgewählten Vergleichskohorte.
• Selenbezug: Ausgangsstatus über Zehennagel-Selen und Studiengabe von 200 µg/Tag Selen als L-Selenomethionin, allein oder zusammen mit Vitamin E.
• Zentrale Endpunkte: Prostatakrebs insgesamt, niedriggradiger Prostatakrebs, hochgradiger Prostatakrebs und Wechselwirkung mit dem Ausgangs-Selenstatus.

Fragestellung

SELECT hatte in der Hauptauswertung keinen Schutz vor Prostatakrebs durch Selen gefunden. Die spätere Analyse von Kristal et al. stellte deshalb eine engere Frage: Hängt die Wirkung von Selen oder Vitamin E davon ab, wie hoch der Selenstatus der Männer schon vor Studienbeginn war?

Diese Frage ist wichtig, weil Selen ein essenzieller Nährstoff ist, aber hohe Zusatzmengen bei bereits guter Versorgung anders wirken können als bei niedriger Versorgung. Die Studie prüfte deshalb nicht nur, ob Selen allgemein mit Prostatakrebs zusammenhing. Sie untersuchte auch, ob eine zusätzliche Gabe bei Männern mit niedrigem oder höherem Ausgangsstatus unterschiedliche Ergebnisse zeigte.

Studiendesign und Methoden

Die Arbeit war eine Case-Cohort-Analyse innerhalb von SELECT. SELECT war eine große, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie mit vier Gruppen: Selen, Vitamin E, Selen plus Vitamin E oder Placebo. Kristal et al. nutzten diese Studienstruktur, um die späteren Prostatakrebsfälle mit einer zufällig ausgewählten Vergleichskohorte aus der ursprünglichen Studienpopulation zu vergleichen.

Der Selenstatus wurde über Zehennagel-Selen bestimmt. Zehennägel speichern längerfristige Selenexposition besser als eine einzelne Blutmessung und wurden hier als Ausgangsmarker verwendet. Die Werte wurden in Quintile eingeteilt. Die Grenzwerte der Quintile lagen bei 0,758, 0,832, 0,901 und 1,003 µg/g.

Die Auswertung nutzte Cox-Modelle, um Hazard Ratios zu schätzen. Eine Hazard Ratio beschreibt, ob ein Ereignis in einer Gruppe häufiger oder seltener auftritt als in einer Vergleichsgruppe. Die Modelle berücksichtigten unter anderem Alter, ethnische Zuordnung, familiäre Prostatakrebsgeschichte, Diabetes, Body-Mass-Index und PSA-Wert.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die Analyse umfasste Männer aus SELECT, bei denen eine Zehennagelprobe zu Studienbeginn verfügbar war. Als Fälle galten Männer, bei denen bis zum 31. Juli 2009 Prostatakrebs diagnostiziert wurde. Insgesamt wurden 1.739 Prostatakrebsfälle einbezogen. Davon waren 489 Fälle hochgradig, definiert als Gleason-Score 7 bis 10.

Die Vergleichsbasis bildete eine zufällig ausgewählte Subkohorte von 3.117 Männern. Sie wurde nach Alters- und Herkunftsgruppen gezogen, damit die Auswertung die Struktur der SELECT-Population besser abbilden konnte.

Die Studie untersuchte keine Männer mit gesichertem Selenmangel. Sie bewegte sich vielmehr in einem nordamerikanischen Präventionskontext, in dem viele Teilnehmer bereits eine vergleichsweise gute Selenversorgung hatten. Sehr niedrige Zehennagelwerte, wie sie in manchen europäischen Studien vorkamen, waren in SELECT selten.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die zentrale Exposition war der Ausgangs-Selenstatus, gemessen als Zehennagel-Selen. Zusätzlich wurden die randomisierten Studienarme betrachtet: Selen allein, Vitamin E allein, Selen plus Vitamin E und Placebo.

Die Selenintervention entsprach der SELECT-Hauptstudie: 200 µg Selen pro Tag als L-Selenomethionin. Diese Menge ist eine getestete Studienmenge. Sie ist keine Empfehlung für eine tägliche Einnahme.

Verglichen wurden mehrere Ebenen: Männer mit unterschiedlichen Ausgangswerten, Männer mit und ohne Selen-Gabe sowie Männer mit und ohne Vitamin-E-Gabe. Für Selen wurden außerdem die beiden Selen-haltigen Gruppen zusammengefasst, also Selen allein und Selen plus Vitamin E.

Ergebnisse

Der Ausgangs-Selenstatus allein war im Placeboarm nicht mit dem Prostatakrebsrisiko verbunden. Weder für Prostatakrebs insgesamt noch für niedriggradige oder hochgradige Erkrankungen ergab sich ein statistisch klarer Trend über die Selen-Quintile.

Anders sah es aus, wenn der Ausgangsstatus mit der Selen-Gabe kombiniert betrachtet wurde. Bei Männern mit niedrigerem Zehennagel-Selen, unterhalb des 60. Perzentils, fand die Analyse keinen Nutzen durch Selen. Bei Männern mit höherem Ausgangsstatus, ab dem 60. Perzentil, war die zusammengefasste Selen-Gabe mit einem um 91 % höheren Risiko für hochgradigen Prostatakrebs verbunden; der p-Wert lag bei 0,007.

Die getrennte Betrachtung der Studienarme zeigte ein ähnliches Muster, aber mit unterschiedlicher statistischer Stärke. Selen allein erhöhte das Risiko für hochgradigen Prostatakrebs in den beiden höchsten Selen-Quintilen numerisch um 52 % und 74 %; diese Ergebnisse waren statistisch nicht eindeutig. In der Selen-plus-Vitamin-E-Gruppe war der Anstieg in den beiden höchsten Quintilen stärker ausgeprägt: 121 % und 124 %. Beim zusammengefassten Vergleich der höheren Ausgangswerte berichteten die Autoren für Selen plus Vitamin E einen Anstieg um 124 % mit p = 0,002.

Für Vitamin E zeigte sich ein anderes Muster. Vitamin E allein erhöhte das Risiko vor allem bei Männern mit niedrigerem Ausgangs-Selenstatus, unterhalb des 40. Perzentils. In dieser Gruppe stieg das Risiko für Prostatakrebs insgesamt um 63 %, für niedriggradigen Prostatakrebs um 46 % und für hochgradigen Prostatakrebs um 111 %. Diese Vitamin-E-Ergebnisse sind wichtig für SELECT insgesamt, stehen aber nicht für einen eigenständigen Selen-Nutzen.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Arbeit berichtete keine klassische Nebenwirkungstabelle wie eine Sicherheitsstudie. Ihr Sicherheitswert liegt in der Statusanalyse: Zusätzliche Selen-Gabe zeigte keinen Vorteil bei niedrigem Ausgangsstatus und war bei höherem Ausgangsstatus mit mehr hochgradigen Prostatakrebsfällen verbunden.

Das Ergebnis passt zu einer vorsichtigen Sicht auf hohe Zusatzmengen bei bereits guter Versorgung. Es beweist nicht, dass übliche Selenmengen aus Lebensmitteln problematisch wären. Es zeigt aber, dass eine langfristige Zusatzgabe von 200 µg/Tag L-Selenomethionin in dieser Studienpopulation nicht einfach als risikofrei oder grundsätzlich nützlich gelesen werden kann.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist das nachträgliche Bilden der niedrigen und höheren Statusgruppen. Die Schwellen für niedriges und höheres Zehennagel-Selen wurden nach Sichtung der ersten Ergebnisse gewählt. Solche nachträglichen Vergleiche können stärkere Signale erzeugen, als eine vorab geplante Auswertung erwarten ließe.

Die Studie nutzte Zehennagel-Selen als Marker. Dieser Wert bildet längerfristige Exposition ab, misst aber nicht direkt die Aktivität selenabhängiger Proteine in Prostata oder anderen Geweben. Außerdem gab es zu wenige schwarze Prostatakrebsfälle für stabile gruppenspezifische Aussagen. Für besonders aggressive Tumoren mit Gleason 8 bis 10 war die Fallzahl ebenfalls zu klein.

Die Analyse betrifft ältere Männer aus SELECT. Sie beantwortet keine Fragen zu Frauen, Kindern, Jugendlichen, Menschen mit dokumentiertem Mangel oder Menschen in Ländern mit deutlich niedrigerem Selenstatus. Sie prüfte außerdem eine bestimmte Studienmenge und Form: 200 µg/Tag Selen als L-Selenomethionin.

Was die Studie zeigt

• Zehennagel-Selen zu Studienbeginn war im Placeboarm nicht klar mit dem Prostatakrebsrisiko verbunden.
• Selen-Gabe zeigte bei Männern mit niedrigerem Ausgangsstatus keinen Nutzen für Prostatakrebs.
• Bei Männern mit höherem Ausgangsstatus war Selen-Gabe mit einem höheren Risiko für hochgradigen Prostatakrebs verbunden.
• Das stärkste zusammengefasste Signal lag bei hochgradigem Prostatakrebs: plus 91 % Risiko bei höherem Ausgangsstatus und Selen-Gabe.
• Die Ergebnisse sprechen gegen die einfache Annahme, dass mehr Selen bei bereits gut versorgten Männern automatisch günstiger ist.

Was die Studie nicht zeigt

• Die Studie zeigt keine Krebsprävention durch Selen.
• Sie zeigt keine persönliche Einnahme- oder Dosierungsempfehlung.
• Sie zeigt nicht, dass Selenmangel unwichtig wäre.
• Sie zeigt nicht, dass normale Selenmengen aus Lebensmitteln Prostatakrebs verursachen.
• Sie beweist nicht, dass alle Menschen mit höherem Selenstatus auf jede Selenform gleich reagieren.
• Sie ersetzt keine eigene Bewertung von Referenzwerten, Obergrenzen oder Selenose.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Kristal et al. (2014) untersuchten innerhalb von SELECT, ob der Ausgangs-Selenstatus die Effekte von Selen und Vitamin E auf Prostatakrebs veränderte.
• Die Analyse umfasste 1.739 Prostatakrebsfälle, darunter 489 hochgradige Fälle, und 3.117 Männer in der Vergleichskohorte.
• Der Ausgangsstatus wurde über Zehennagel-Selen gemessen; die Quintilgrenzen lagen bei 0,758, 0,832, 0,901 und 1,003 µg/g.
• Zehennagel-Selen allein war im Placeboarm nicht klar mit dem Prostatakrebsrisiko verbunden.
• Selen-Gabe zeigte bei Männern mit niedrigerem Ausgangsstatus keinen Nutzen.
• Bei Männern mit höherem Ausgangsstatus, ab dem 60. Perzentil, war Selen-Gabe mit einem um 91 % höheren Risiko für hochgradigen Prostatakrebs verbunden.
• Selen allein zeigte in den höchsten Quintilen numerisch erhöhte Risiken für hochgradigen Prostatakrebs; Selen plus Vitamin E zeigte stärkere Anstiege.
• Vitamin E allein zeigte vor allem bei niedrigerem Ausgangs-Selenstatus erhöhte Risiken.
• Die Analyse ist wichtig für die Hochstatusfrage, bleibt aber durch nachträgliche Schwellenbildung und die SELECT-Population begrenzt.