SELECT/Lippman: Selen und Vitamin E in der großen Prostatakrebs-Präventionsstudie

Kurzprofil

• Quelle: Lippman et al. (2009). Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. DOI: 10.1001/jama.2008.864; PMID: 19066370.
• Studientyp: große, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Präventionsstudie.
• Land/Kontext: USA, Kanada und Puerto Rico; Rekrutierung über Gemeindepraxen, lokale Krankenhäuser, HMOs und onkologische Zentren.
• Population: 35.533 relativ gesunde Männer; afroamerikanische Männer ab 50 Jahren, alle anderen Männer ab 55 Jahren; PSA-Wert höchstens 4 ng/ml und keine verdächtige digitale rektale Untersuchung zu Studienbeginn.
• Selenbezug: 200 µg Selen pro Tag als L-Selenomethionin, allein oder kombiniert mit Vitamin E.
• Zentrale Endpunkte: Prostatakrebs, weitere vordefinierte Krebsendpunkte, Typ-2-Diabetes und ausgewählte unerwünschte Ereignisse.

Fragestellung

SELECT prüfte, ob Selen, Vitamin E oder die Kombination aus beiden Stoffen Prostatakrebs verhindern können. Die Studie entstand vor dem Hintergrund älterer Hinweise aus Präventionsstudien, in denen Selen oder Vitamin E mit weniger Prostatakrebsfällen in Verbindung gebracht worden waren. Diese Hinweise waren jedoch nicht aus Studien entstanden, die genau für diese Frage geplant waren.

Die Kernfrage war deshalb streng formuliert: Senkt eine tägliche Gabe von 200 µg Selen als L-Selenomethionin, 400 IU synthetischem Vitamin E oder beidem das Risiko für Prostatakrebs bei relativ gesunden Männern?

Studiendesign und Methoden

Die Studie war vierarmig angelegt. Die Teilnehmer wurden zufällig einer von vier Gruppen zugeteilt: Selen plus Vitamin-E-Placebo, Vitamin E plus Selen-Placebo, Selen plus Vitamin E oder Doppelplacebo. Weder Teilnehmer noch Studienpersonal wussten, welcher Gruppe ein Teilnehmer zugeteilt war.

Geplant war eine Einnahmedauer von mindestens 7 und höchstens 12 Jahren. Die Studienpräparate wurden jedoch nach einer geplanten Zwischenanalyse beendet, weil das unabhängige Überwachungsgremium keinen überzeugenden Nutzen sah und ein Nutzen in der geplanten Größenordnung bei weiterer Nachbeobachtung nicht mehr plausibel erschien. Zum Auswertungszeitpunkt lag die mediane Nachbeobachtungszeit bei 5,46 Jahren.

Prostatakrebs wurde nach den üblichen diagnostischen Standards der jeweiligen Versorgungseinrichtungen erfasst. Weitere vordefinierte Endpunkte waren unter anderem Lungenkrebs, Darmkrebs, alle Krebsarten zusammen sowie unerwünschte Ereignisse. Die Einnahmetreue wurde über Pillenzählungen und in einer Teilgruppe über Blutmarker geprüft. In dieser Teilgruppe stiegen die Serumselenwerte in den Selen-Gruppen deutlich an, was die biologische Trennung der Gruppen stützte.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Eingeschlossen wurden Männer ohne bekannten Prostatakrebsverdacht zu Studienbeginn. Die Altersgrenze lag wegen des höheren Erkrankungsrisikos für afroamerikanische Männer bei 50 Jahren, für alle anderen Männer bei 55 Jahren. Zusätzlich mussten ein PSA-Wert von höchstens 4 ng/ml und eine nicht verdächtige digitale rektale Untersuchung vorliegen.

Die Studie untersuchte keine Menschen mit dokumentiertem Selenmangel. Die Baseline-Messungen in der Biomarker-Teilgruppe zeigen vielmehr, dass die Teilnehmer nicht als niedrige Selenstatus-Gruppe ausgewählt wurden. Das ist wichtig, weil SELECT damit vor allem eine Präventionsfrage in einer bereits relativ gut versorgten männlichen Bevölkerung beantwortet.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die Selenintervention bestand aus 200 µg Selen pro Tag als L-Selenomethionin. Die Vitamin-E-Intervention bestand aus 400 IU all-rac-α-Tocopherylacetat pro Tag. Die Studie prüfte beide Stoffe einzeln und in Kombination, jeweils gegen passende Placebos.

Die Selenmenge ist eine getestete Studienmenge. Sie ist keine Empfehlung für eine tägliche Einnahme. Die Studie war als Krebspräventionsstudie bei Männern konzipiert und nicht als Untersuchung des allgemeinen Selenbedarfs, einer Mangelbehandlung oder einer sicheren Obergrenze.

Ergebnisse

SELECT fand keinen präventiven Nutzen von Selen für Prostatakrebs. Im Selen-Arm traten 432 Prostatakrebsfälle auf, im Placebo-Arm 416. Die Hazard Ratio lag bei 1,04 mit einem 99-%-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,30. Das Ergebnis spricht nicht für eine Risikosenkung durch Selen.

Auch die Kombination aus Selen und Vitamin E senkte das Prostatakrebsrisiko nicht. In der Kombinationsgruppe traten 437 Prostatakrebsfälle auf; die Hazard Ratio gegenüber Placebo lag bei 1,05 mit einem 99-%-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,31. Vitamin E allein zeigte ebenfalls keine signifikante Senkung, sondern numerisch mehr Prostatakrebsfälle als Placebo.

Für die vordefinierten weiteren Krebsendpunkte berichteten die Autoren ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Dazu gehörten Lungenkrebs, Darmkrebs und alle Krebsarten zusammen. Der wichtigste Befund der Studie ist damit ein Nullbefund: In dieser Population, mit diesen Stoffformen und Mengen, verhinderte Selen keinen Prostatakrebs und keine anderen vordefinierten Krebsendpunkte.

Die Studie berichtete außerdem ein nicht signifikantes Diabetes-Signal im Selen-Arm. Typ-2-Diabetes trat numerisch häufiger auf als unter Placebo; die relative Risikoangabe lag bei 1,07 mit einem 99-%-Konfidenzintervall von 0,94 bis 1,22 und p = 0,16. Dieses Ergebnis beweist keinen Schaden, ist aber ein relevantes Sicherheitssignal, weil die Studie sehr groß war und Selen zur langfristigen Prävention geprüft wurde.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die zentralen Sicherheitsbefunde betreffen einerseits das nicht signifikante Diabetes-Signal und andererseits vordefinierte unerwünschte Ereignisse. Im Selen-Arm wurden mehr leichte bis moderate Alopezie-Ereignisse berichtet als unter Placebo: 265 Ereignisse gegenüber 206 unter Placebo; das relative Risiko lag bei 1,28 mit einem 99-%-Konfidenzintervall von 1,01 bis 1,62.

Auch leichte bis moderate Dermatitis wurde im Selen-Arm häufiger berichtet als unter Placebo: 605 Ereignisse gegenüber 516 unter Placebo; das relative Risiko lag bei 1,17 mit einem 99-%-Konfidenzintervall von 1,00 bis 1,35. Schwere Dermatitis war selten. Für Nagelveränderungen, Müdigkeit und Übelkeit zeigte die Tabelle keine klare Selen-spezifische Häufung.

Die Daten erlauben keine einfache Aussage, dass Selen generell gefährlich sei. Sie zeigen aber, dass eine langfristige Zusatzgabe von 200 µg/Tag in einer großen, nicht gezielt mangelversorgten Männerpopulation keinen Krebsnutzen zeigte und zugleich einzelne unerwünschte Signale beobachtet wurden. Genau diese Kombination macht SELECT für die Sicherheitsbewertung wichtig.

Grenzen der Aussagekraft

SELECT untersuchte relativ gesunde ältere Männer, nicht Frauen, Kinder, Jugendliche oder Personen mit dokumentiertem Selenmangel. Die Ergebnisse gelten deshalb nicht für alle Bevölkerungsgruppen und nicht für klinische Mangelzustände.

Die Studie prüfte eine bestimmte Selenform und Menge: 200 µg/Tag L-Selenomethionin. Andere Formen wie Natriumselenit, Selenhefe mit anderer Zusammensetzung oder selenreiche Lebensmittel wurden nicht als eigene Interventionen geprüft. Auch niedrigere Mengen wurden in dieser Studie nicht verglichen.

Die Studienpräparate wurden vor der ursprünglich geplanten maximalen Laufzeit beendet. Der Abbruch erfolgte jedoch nicht wegen eines klaren Nutzens oder eines klaren Schadens, sondern weil die Zwischenanalyse keinen realistischen Krebspräventionsnutzen erkennen ließ. Längere Nachbeobachtungen und Statusanalysen wurden später gesondert publiziert; sie gehören nicht zum Kernbefund dieser Auswertung.

Was die Studie zeigt

SELECT zeigt, dass 200 µg/Tag Selen als L-Selenomethionin bei den untersuchten Männern keinen Prostatakrebs verhinderte. Auch die Kombination mit 400 IU Vitamin E zeigte keinen präventiven Nutzen.

Die Studie zeigt außerdem, dass ein großer Präventionsversuch trotz plausibler biologischer Hypothese und älterer positiver Hinweise zu einem klaren Nullbefund führen kann. Für die Einordnung von Selen ist entscheidend, dass Nutzenannahmen aus kleineren oder anders gelagerten Studien nicht automatisch auf gut versorgte Präventionspopulationen übertragen werden können.

Was die Studie nicht zeigt

SELECT zeigt nicht, dass Selenmangel unwichtig wäre. Die Studie untersuchte keine Mangelbehandlung und keine Bevölkerungsgruppe, die gezielt wegen niedriger Selenwerte eingeschlossen wurde.

Die Studie zeigt auch keine persönliche Einnahmeempfehlung und keine allgemeine Mengenregel. Sie beantwortet eine präzise Präventionsfrage: ob eine langfristige Zusatzgabe von 200 µg/Tag L-Selenomethionin bei relativ gesunden älteren Männern Krebs verhindern kann.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Lippman et al. (2009) berichteten die Hauptauswertung von SELECT, einer vierarmigen, randomisierten, doppelblinden Präventionsstudie mit 35.533 Männern.
• Die Selenintervention bestand aus 200 µg/Tag Selen als L-Selenomethionin; geprüft wurden Selen, Vitamin E, die Kombination und Placebo.
• Zum Auswertungszeitpunkt lag die mediane Nachbeobachtung bei 5,46 Jahren.
• Selen senkte das Prostatakrebsrisiko nicht: 432 Fälle im Selen-Arm gegenüber 416 im Placebo-Arm; Hazard Ratio 1,04; 99-%-Konfidenzintervall 0,83 bis 1,30.
• Die Kombination aus Selen und Vitamin E senkte das Prostatakrebsrisiko ebenfalls nicht: Hazard Ratio 1,05; 99-%-Konfidenzintervall 0,83 bis 1,31.
• Für Lungenkrebs, Darmkrebs und alle Krebsarten zusammen wurden keine signifikanten Unterschiede berichtet.
• Im Selen-Arm gab es ein nicht signifikantes Diabetes-Signal: relatives Risiko 1,07; 99-%-Konfidenzintervall 0,94 bis 1,22.
• Leichte bis moderate Alopezie und Dermatitis wurden im Selen-Arm häufiger berichtet als unter Placebo.
• Die Ergebnisse betreffen eine große männliche Präventionspopulation ohne gezielte Auswahl nach Selenmangel und sind keine Einnahme- oder Dosierungsempfehlung.