SPRINT/Rayman: Selenhefe und Präeklampsie-Marker in der Schwangerschaft

Kurzprofil

• Quelle: Rayman et al. (2014). Effect of selenium on markers of risk of pre-eclampsia in UK pregnant women: a randomised, controlled pilot trial. British Journal of Nutrition. DOI: 10.1017/S0007114514000531; PMID: 24708917; PMCID: PMC4054662.
• Studientyp: randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie.
• Land/Kontext: Vereinigtes Königreich; primipare Schwangere, rekrutiert zwischen der 12. und 14. Schwangerschaftswoche.
• Population: 230 Schwangere, davon 229 auswertbar nach Ausschluss einer nachträglich nicht geeigneten Teilnehmerin.
• Selenbezug: 60 µg Selen pro Tag als Selenhefe ab der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche bis zur Geburt.
• Zentrale Endpunkte: Selenstatus, Selenoprotein P, sFlt-1, PlGF, Verhältnis sFlt-1:PlGF, weitere Präeklampsie-Risikomarker sowie explorativ Präeklampsie und schwangerschaftsinduzierte Hypertonie.

Rayman et al. prüften in der SPRINT-Pilotstudie, ob eine moderate Zusatzgabe von Selenhefe bei UK-Schwangeren mit eher niedrigem Selenstatus Marker verändern kann, die mit Präeklampsie-Risiko verbunden sind. Die Studie war nicht groß genug, um zuverlässig klinische Präeklampsie-Fälle zu bewerten. Ihr Hauptwert liegt deshalb in den Markerbefunden, besonders bei Frauen mit niedrigem Ausgangs-Selenstatus.

Fragestellung

Präeklampsie ist eine schwere Schwangerschaftserkrankung mit Bluthochdruck, Organbeteiligung und Risiken für Mutter und Kind. Frühere Arbeiten hatten niedrigen Selenstatus mit Präeklampsie in Verbindung gebracht. Biologisch war das plausibel, weil Selenoproteine antioxidative und entzündungsbezogene Funktionen haben und die Plazenta in der Schwangerschaft starkem oxidativem Stress ausgesetzt sein kann.

Die SPRINT-Studie stellte deshalb eine engere Frage: Kann eine kleine Erhöhung der Selenzufuhr in der Schwangerschaft Laborwerte beeinflussen, die mit Präeklampsie-Risiko zusammenhängen? Im Mittelpunkt stand sFlt-1, ein löslicher Rezeptor, der gefäßbildende Signale bindet und bei Präeklampsie typischerweise erhöht sein kann. Ergänzend wurden PlGF, das Verhältnis sFlt-1:PlGF und weitere Entzündungs-, Gefäß- und Plazentamarker betrachtet.

Studiendesign und Methoden

Die Studie war als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie angelegt. Die Teilnehmerinnen wurden zufällig Selen oder Placebo zugeteilt. Weder die Schwangeren noch das Studienpersonal wussten während der Studie, welche Behandlung eine Teilnehmerin erhielt.

Die Intervention begann zwischen der 12. und 14. Schwangerschaftswoche und lief bis zur Geburt. Die Selen-Gruppe erhielt täglich 60 µg Selen als Selenhefe. Die Placebogruppe erhielt passende Tabletten ohne Selen. Die geprüfte Menge ist eine Studienmenge und keine Einnahmeempfehlung.

Der primäre Markerendpunkt war die sFlt-1-Konzentration in der 35. Schwangerschaftswoche. Die Auswertung wurde besonders für Frauen mit niedrigem Ausgangs-Selenstatus geplant: unterstes Quartil und unterstes Terzil der Vollblut-Selenkonzentration zu Beginn. Zusätzlich wurden Selenstatus, Selenoprotein P und mehrere sekundäre Marker gemessen. Die klinischen Ereignisse Präeklampsie und schwangerschaftsinduzierte Hypertonie wurden erfasst, waren aber wegen der geringen erwarteten Fallzahl keine verlässlich gepowerten Hauptendpunkte.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Rekrutiert wurden 230 primipare Schwangere zwischen Juli 2009 und Juni 2011. Das mittlere Schwangerschaftsalter bei Studieneinschluss lag bei 12,3 Wochen. Eine Teilnehmerin wurde später als nicht geeignet erkannt; die Basistabelle beschreibt deshalb 229 Teilnehmerinnen.

Zu Studienbeginn unterschieden sich Selen- und Placebogruppe nicht signifikant in den berichteten Baseline-Merkmalen. Der mediane Vollblut-Selenwert zu Beginn lag insgesamt bei 1,31 µmol/l, mit einer Spannweite von 0,84 bis 3,33 µmol/l. Die Autorengruppe wertete den niedrigsten Statusbereich gesondert aus, weil ein Effekt dort am plausibelsten erwartet wurde.

Bei der Einnahmetreue gab es Einschränkungen. Jeweils etwa ein Fünftel der Teilnehmerinnen nahm nach Selbstauskunft weniger als 80 % der Studientabletten ein: 22 % in der Selen-Gruppe und 23 % in der Placebogruppe. Zusätzlich gaben einige Teilnehmerinnen Packungen nicht vollständig zurück, sodass die tatsächliche Einnahmetreue nur begrenzt sicher beurteilt werden konnte.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die Selenexposition bestand aus 60 µg/Tag Selen als Selenhefe. Dieser Ansatz unterscheidet sich von hochdosierten oder klinischen Seleninterventionen: Es ging um eine moderate Zusatzmenge in einer Schwangerschaftspopulation mit eher niedrigem Status, nicht um Therapie einer diagnostizierten Erkrankung.

Der Vergleich war Placebo. Gemessen wurden Vollblut-Selen zu Beginn und in der 35. Woche sowie Selenoprotein P in der 35. Woche. Diese Werte zeigten, ob die Intervention biologisch ankam. Zwischen Woche 12 und Woche 35 stieg die Vollblut-Selenkonzentration in der Selen-Gruppe deutlich an, während sie in der Placebogruppe um 12 % fiel. In der 35. Woche lagen Vollblut-Selen und Selenoprotein P in der Selen-Gruppe signifikant höher als unter Placebo.

Ergebnisse

Beim primären Marker sFlt-1 zeigte sich der wichtigste Befund nur in der niedrigsten Ausgangsstatusgruppe. Bei Teilnehmerinnen im untersten Quartil des Selenstatus zu Beginn war sFlt-1 in der 35. Woche unter Selen signifikant niedriger als unter Placebo; der p-Wert lag bei 0,039. Das Verhältnis sFlt-1:PlGF war in dieser Gruppe etwa halbiert, erreichte aber die übliche Signifikanzschwelle knapp nicht; der p-Wert lag bei 0,066.

Für alle Teilnehmerinnen zusammen zeigte Selen keinen Effekt auf sFlt-1, PlGF oder das Verhältnis sFlt-1:PlGF. Die Auswertung nach Quartilen deutete darauf hin, dass der Markerbefund nicht linear über alle Statusbereiche verteilt war, sondern vor allem im untersten Quartil sichtbar wurde. Der Unterschied zwischen dem untersten Quartil und den übrigen Quartilen war knapp nicht signifikant; das berichtete Verhältnis lag bei 0,67 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,45 bis 1,00 und p = 0,051.

Die sekundären Marker wurden nicht signifikant durch Selen beeinflusst, weder im untersten Quartil oder Terzil noch in der Gesamtgruppe. Dazu gehörten weitere Serum- oder Plasmawerte, die mit Gefäßfunktion, Entzündung oder Präeklampsie-Risiko in Verbindung stehen.

Klinische Ereignisse waren selten. Es traten 11 Präeklampsie-Fälle auf: 8 in der Placebogruppe und 3 in der Selen-Gruppe. Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie trat bei 9 Teilnehmerinnen auf: 6 in der Placebogruppe und 3 in der Selen-Gruppe. Einzelne Auswertungen für Präeklampsie oder Hypertonie waren nicht signifikant. In einer kombinierten explorativen Auswertung von Präeklampsie plus schwangerschaftsinduzierter Hypertonie war die Odds Ratio unter Selen für alle Teilnehmerinnen niedriger: 0,350 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,126 bis 0,974 und p = 0,044. Diese kombinierte Analyse bleibt vorsichtig zu lesen, weil die Studie nicht für klinische Ereignisse ausgelegt war.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Studie berichtete insgesamt zwei unerwünschte Ereignisse. Eine Teilnehmerin hatte einen milden Ausschlag an den Beinen unterhalb der Knie; dieser wurde als möglicherweise mit der Studienbehandlung verbunden beurteilt. Eine weitere Teilnehmerin erlitt eine spontane Torsion des rechten Eierstocks mit Entfernung des rechten Eierstocks; dieses Ereignis wurde als seltene Schwangerschaftskomplikation und nicht als mit dem Supplement verbunden bewertet.

Aus diesen Daten lässt sich keine umfassende Sicherheitsbilanz für Selen in der Schwangerschaft ableiten. Dafür war die Studie zu klein und zu kurz, und seltene Ereignisse wären kaum erfassbar. Die Daten zeigen lediglich, dass in diesem Pilotversuch keine breite Häufung berichteter unerwünschter Ereignisse sichtbar wurde.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist die geringe statistische Power. Die Autorengruppe berichtet, dass ein Planungsfehler dazu führte, dass die Studie für den primären sFlt-1-Endpunkt unterpowert war. Die Power lag nur bei 54,5 % im untersten Quartil und 36,8 % im untersten Terzil. Ein negativer oder nur knapp signifikanter Befund ist deshalb schwer zu interpretieren.

Eine zweite Grenze ist der Zeitpunkt des Beginns. Die Intervention startete in der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche. Falls Selen vor allem sehr früh in der Schwangerschaft oder bereits um die Empfängnis herum eine Rolle spielt, konnte dieses Studiendesign einen Teil des relevanten Zeitfensters verfehlen.

Die Ergebnisse gelten außerdem vor allem für Populationen mit ähnlichem Selenstatus. Die Autorengruppe nennt für das unterste Quartil einen Vollblut-Selen-Grenzwert von 1,18 µmol/l und eine grobe Umrechnung auf etwa 84,5 µg/l Serum oder Plasma. Eine Übertragung auf deutlich besser versorgte Populationen ist daher nicht gesichert.

Schließlich untersuchte die Studie Marker und wenige klinische Ereignisse, nicht einen harten, ausreichend gepowerten Präeklampsie-Endpunkt. Der Marker sFlt-1 ist biologisch und klinisch relevant, ersetzt aber keine große Studie, die Präeklampsie selbst als Hauptendpunkt prüft.

Was die Studie zeigt

Die SPRINT-Pilotstudie zeigt, dass 60 µg/Tag Selen als Selenhefe den Selenstatus von UK-Schwangeren messbar erhöhte. Vollblut-Selen stieg in der Selen-Gruppe an, während es unter Placebo im Schwangerschaftsverlauf fiel.

Die Studie zeigt außerdem ein spezifisches Markersignal: Bei Frauen im untersten Quartil des Selenstatus zu Beginn war sFlt-1 in der 35. Woche unter Selen signifikant niedriger als unter Placebo. Dieser Befund passt zur Ausgangshypothese, bleibt aber ein Pilotbefund.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt nicht, dass Selen Präeklampsie zuverlässig verhindert. Dafür waren Präeklampsie und schwangerschaftsinduzierte Hypertonie zu selten und nicht als ausreichend gepowerte Hauptendpunkte geplant.

Die Studie zeigt auch keine allgemeine Einnahmeempfehlung für Schwangere. Sie untersuchte eine bestimmte Population, eine bestimmte Selenform, eine bestimmte Menge und einen bestimmten Beginn der Intervention. Ob frühere Intervention, andere Ausgangsversorgung oder andere Selenformen zu anderen Ergebnissen führen würden, bleibt offen.

Fazit

Rayman et al. liefern eine kleine, aber methodisch wichtige Pilotstudie zu Selenhefe und Präeklampsie-Markern. Der stärkste Befund betrifft Frauen mit niedrigem Ausgangs-Selenstatus: In dieser Untergruppe war sFlt-1 unter Selen niedriger als unter Placebo. Für die Gesamtgruppe und für sekundäre Marker zeigte sich kein klarer Effekt. Klinische Präeklampsie-Ereignisse wurden zu selten beobachtet, um daraus eine belastbare Schutzwirkung abzuleiten. Die Studie stützt deshalb vor allem die Hypothese, dass Ausgangsstatus und frühe Schwangerschaftsphase für weitere Forschung wichtig sind.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Rayman et al. (2014) untersuchten in der SPRINT-Pilotstudie 60 µg/Tag Selen als Selenhefe gegenüber Placebo bei UK-Schwangeren.
• Die Studie war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert; rekrutiert wurden 230 primipare Schwangere.
• Die Intervention begann zwischen der 12. und 14. Schwangerschaftswoche und lief bis zur Geburt.
• Der primäre Markerendpunkt war sFlt-1 in der 35. Schwangerschaftswoche, besonders bei Frauen im untersten Quartil oder Terzil des Ausgangs-Selenstatus.
• Vollblut-Selen stieg in der Selen-Gruppe an und fiel in der Placebogruppe um 12 %.
• Bei Teilnehmerinnen im untersten Quartil des Ausgangs-Selenstatus war sFlt-1 unter Selen signifikant niedriger als unter Placebo; p = 0,039.
• Das Verhältnis sFlt-1:PlGF war in dieser Untergruppe etwa halbiert, erreichte aber knapp keine Signifikanz; p = 0,066.
• In der Gesamtgruppe zeigte Selen keinen Effekt auf sFlt-1, PlGF oder das Verhältnis sFlt-1:PlGF.
• Sekundäre Marker wurden nicht signifikant beeinflusst.
• Präeklampsie und schwangerschaftsinduzierte Hypertonie waren selten und wurden explorativ betrachtet; die Studie war dafür nicht ausreichend gepowert.
• Insgesamt wurden zwei unerwünschte Ereignisse berichtet, davon ein milder Ausschlag als möglicherweise behandlungsbezogen.
• Die Ergebnisse sind ein Marker- und Pilotbefund, keine Einnahmeempfehlung und kein Nachweis einer klinischen Präeklampsie-Prävention.