AREDS2: Lutein, Zeaxanthin, Omega-3 und Beta-Carotin im AMD-Kontext

Die AREDS2-Studie untersuchte, ob Lutein und Zeaxanthin, Omega-3-Fettsäuren oder beide Ergänzungen den Übergang zu fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration stärker bremsen als die bestehende AREDS-Formel. Für Vitamin A ist die Studie vor allem wegen des Beta-Carotin-Arms bedeutsam: Die ursprüngliche AREDS-Formel enthielt Beta-Carotin als Provitamin-A-Carotinoid, während AREDS2 prüfte, ob eine Formel ohne Beta-Carotin oder mit Lutein und Zeaxanthin vergleichbare Augenendpunkte und andere Sicherheitssignale zeigt.

Kurzprofil

• Quelle: Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA, 2013
• Studientyp: multizentrische, randomisierte, doppelmaskierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie
• Land/Kontext: USA, Personen mit erhöhtem Risiko für fortgeschrittene altersbedingte Makuladegeneration
• Population: 4203 Teilnehmende im Alter von 50 bis 85 Jahren
• Vitamin-A-Bezug: Beta-Carotin in der ursprünglichen AREDS-Formel; Vergleich mit Formeln ohne Beta-Carotin
• zentrale Endpunkte: Fortschreiten zu fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration, Sehschärfe, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse einschließlich Lungenkrebs

Fragestellung

Die ursprüngliche AREDS-Formel kombinierte Vitamin C, Vitamin E, Beta-Carotin, Zink und Kupfer und hatte zuvor das Risiko für ein Fortschreiten der altersbedingten Makuladegeneration gesenkt. AREDS2 setzte an zwei Fragen an. Erstens: Verbessert die zusätzliche Gabe von Lutein und Zeaxanthin, DHA und EPA oder deren Kombination den Schutz vor fortgeschrittener Makuladegeneration? Zweitens: Bleibt die AREDS-Formel wirksam, wenn Beta-Carotin entfernt, die Zinkmenge reduziert oder beides verändert wird?

Der Beta-Carotin-Aspekt war methodisch und klinisch wichtig, weil frühere große Studien bei Rauchern ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko unter Beta-Carotin beschrieben hatten. AREDS2 untersuchte daher nicht isoliert Vitamin A, sondern eine Augenformel, in der Beta-Carotin als Bestandteil verändert werden konnte.

Studiendesign und Methoden

AREDS2 wurde zwischen 2006 und 2012 durchgeführt. Die Hauptzuordnung folgte einem 2-mal-2-faktoriellen Design mit vier Gruppen: Lutein 10 mg plus Zeaxanthin 2 mg, DHA 350 mg plus EPA 650 mg, die Kombination aus beiden Nährstoffgruppen oder Placebo. Die Auswertung des primären Endpunkts erfolgte nach Auge, nicht nur nach Person.

Alle Teilnehmenden wurden außerdem gebeten, die ursprüngliche AREDS-Formel einzunehmen oder an einer zweiten Randomisierung teilzunehmen. Diese zweite Zuordnung verglich vier Varianten: ursprüngliche AREDS-Formel, AREDS ohne Beta-Carotin, AREDS mit niedrigerer Zinkmenge und AREDS mit niedrigerer Zinkmenge ohne Beta-Carotin. Die ursprüngliche Formel enthielt Vitamin C 500 mg, Vitamin E 400 IU, Beta-Carotin 15 mg, Zink 80 mg als Zinkoxid und Kupfer 2 mg als Kupferoxid. Aktuelle Raucher wurden nicht in Gruppen mit Beta-Carotin randomisiert.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Eingeschlossen wurden 4203 Personen im Alter von 50 bis 85 Jahren mit hohem Risiko für eine fortgeschrittene altersbedingte Makuladegeneration. Voraussetzung waren große Drusen in beiden Augen oder große Drusen in einem Auge und fortgeschrittene Makuladegeneration im anderen Auge. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5 Jahre.

Die Studienpopulation war überwiegend weiß und älter; das mediane Alter in den Gruppen lag bei 74 bis 75 Jahren. Der Anteil der Frauen lag je nach Gruppe ungefähr zwischen 54 und 59 Prozent. Die Ergebnisse lassen sich deshalb vor allem auf eine ältere, augenärztlich definierte Hochrisikopopulation übertragen, nicht auf junge Erwachsene, gut augengesunde Menschen oder allgemeine Vitamin-A-Supplementierung.

Intervention, Exposition und Vergleich

Im Hauptvergleich stand die zusätzliche Gabe von Lutein und Zeaxanthin, DHA und EPA oder beiden Nährstoffgruppen gegenüber einer Kontrollgruppe. Der Begriff Placebo ist dabei eingeschränkt zu verstehen, weil auch die Kontrollgruppe die AREDS-Formel oder eine ihrer Varianten erhielt. Für die Vitamin-A-Einordnung ist der Vergleich zwischen AREDS-Varianten mit und ohne Beta-Carotin besonders relevant.

Beta-Carotin wurde nicht als alleiniger Wirkstoff geprüft. Es war Teil einer kombinierten Antioxidans- und Mineralstoffformel. Damit kann die Studie keine direkte Aussage darüber liefern, wie isoliertes Beta-Carotin oder Retinol außerhalb dieses AMD-Settings wirkt.

Ergebnisse

Der primäre Endpunkt war das Fortschreiten zu fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration. Nach 5 Jahren lagen die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten bei 31 Prozent in der Kontrollgruppe, 29 Prozent unter Lutein plus Zeaxanthin, 31 Prozent unter DHA plus EPA und 30 Prozent unter der Kombination aus Lutein plus Zeaxanthin und DHA plus EPA. Insgesamt erreichten 1940 Studienaugen von 1608 Teilnehmenden den Endpunkt.

In den primären Analysen war keine der zusätzlichen Nährstoffgaben statistisch signifikant besser als die Kontrollbedingung. Für Lutein plus Zeaxanthin lag die Hazard Ratio bei 0,90 mit 98,7-Prozent-Konfidenzintervall von 0,76 bis 1,07 und p = 0,12. Für DHA plus EPA lag sie bei 0,97 mit 98,7-Prozent-Konfidenzintervall von 0,82 bis 1,16 und p = 0,70. Für die kombinierte Gabe lag sie bei 0,89 mit 98,7-Prozent-Konfidenzintervall von 0,75 bis 1,06 und p = 0,10.

Die Entfernung von Beta-Carotin und die Reduktion der Zinkmenge zeigten in den berichteten Analysen keinen erkennbaren Verlust der Wirkung auf das Fortschreiten der Makuladegeneration. Explorative Analysen deuteten an, dass Lutein plus Zeaxanthin bei Teilnehmenden mit der niedrigsten Zufuhr dieser Carotinoide über die Ernährung günstiger abschneiden könnte. Diese Subgruppenbefunde waren jedoch nicht der primäre Wirksamkeitsnachweis und wurden von den Autorinnen und Autoren als weiter prüfungsbedürftig eingeordnet.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen fanden sich in den Hauptgruppen keine klinisch oder statistisch klaren Unterschiede. Im Beta-Carotin-Vergleich fiel jedoch ein Lungenkrebssignal auf: In den Gruppen mit Beta-Carotin wurden 23 Fälle berichtet, in den Gruppen ohne Beta-Carotin 11 Fälle. Das entsprach 2,0 Prozent gegenüber 0,9 Prozent; der nominelle p-Wert lag bei 0,04. Die meisten dieser Fälle traten bei früheren Rauchern auf.

Die Studie berichtete kein erhöhtes Lungenkrebsrisiko für Lutein plus Zeaxanthin. Daraus ergibt sich kein allgemeiner Sicherheitsschluss für alle Bevölkerungsgruppen oder alle Dosierungen, aber innerhalb des AREDS2-Settings war der auffällige Sicherheitsbefund an Beta-Carotin gebunden, nicht an Lutein und Zeaxanthin.

Grenzen der Aussagekraft

AREDS2 war groß, randomisiert und über mehrere Jahre angelegt, hatte aber ein komplexes Design. Die Kontrollgruppe war kein echtes Nicht-Supplement-Placebo, weil die Teilnehmenden AREDS oder Varianten der Formel erhielten. Außerdem prüfte die Studie mehrere Nährstoffe gleichzeitig und untersuchte Beta-Carotin nicht isoliert.

Die Population war eine spezifische AMD-Hochrisikogruppe. Aussagen zu gesunden Erwachsenen, zu jüngeren Personen, zu anderen Augenkrankheiten oder zu direkter Vitamin-A-Gabe lassen sich daraus nicht ableiten. Das Lungenkrebssignal betrifft vor allem den Vergleich von AREDS-Varianten mit und ohne Beta-Carotin in einer älteren Kohorte mit vielen ehemaligen Rauchern; es ersetzt keine eigenständige Risikobewertung für andere Kontexte.

Was die Studie zeigt

AREDS2 zeigt, dass die zusätzliche Gabe von Lutein plus Zeaxanthin, DHA plus EPA oder beiden zusammen in der primären Analyse das Fortschreiten zur fortgeschrittenen Makuladegeneration nicht statistisch signifikant weiter senkte. Zugleich spricht die Studie dafür, dass eine AREDS-Formel ohne Beta-Carotin in diesem Setting nicht offensichtlich schlechter für den AMD-Endpunkt war.

Für die Vitamin-A-Einordnung ist besonders wichtig, dass Beta-Carotin in dieser älteren AMD-Population mit einem höheren Lungenkrebssignal verbunden war, vor allem bei früheren Rauchern. Lutein und Zeaxanthin wurden deshalb im Studienkontext als mögliche carotinoide Alternative innerhalb der AREDS-Formel diskutiert.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt nicht, dass Lutein, Zeaxanthin oder Omega-3-Fettsäuren eine allgemeine Präventionswirkung gegen Makuladegeneration haben. Sie zeigt auch nicht, dass Beta-Carotin außerhalb einer AREDS-Formel oder bei Menschen ohne AMD-Risiko dieselben Effekte hätte. Ebenso liefert sie keine Grundlage für persönliche Dosierungs- oder Therapieentscheidungen.

Kompakte Faktenzusammenfassung

AREDS2 war eine multizentrische, doppelmaskierte Phase-3-Studie mit 4203 älteren Teilnehmenden mit hohem AMD-Risiko. Über eine mediane Nachbeobachtung von 5 Jahren senkten Lutein plus Zeaxanthin, DHA plus EPA oder beide zusammen den primären Endpunkt nicht signifikant zusätzlich gegenüber der AREDS-basierten Kontrollbedingung. Formeln ohne Beta-Carotin wirkten beim AMD-Endpunkt nicht erkennbar schlechter als Formeln mit Beta-Carotin. Für Beta-Carotin wurde ein höheres Lungenkrebssignal berichtet, überwiegend bei früheren Rauchern; für Lutein plus Zeaxanthin wurde dieses Signal nicht beobachtet.