Zufuhr von Phyllochinon und Menachinonen aus der Ernährung und Schlaganfallrisiko
Vissers und Kollegen fanden 2013 keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Vitamin-K-Zufuhr und Schlaganfällen. Die Beobachtungsstudie belegt damit keine Wirkungslosigkeit.
Welche Frage die Studie untersucht
Hängt die übliche Zufuhr von Vitamin K1 oder K2 aus Lebensmitteln mit späteren Schlaganfällen zusammen? Das untersuchten Vissers und Kollegen anhand der niederländischen EPIC-NL-Kohorte. Ihre 2013 im Journal of the American Heart Association veröffentlichte Arbeit ist eine prospektive Beobachtungsstudie: Zuerst wurde die Ernährung erfasst, danach wurden neue Schlaganfälle über Register verfolgt. Es gab keine zufällige Zuteilung zu einer Ernährung und keinen Versuch mit Vitamin-K-Präparaten.
Phyllochinon ist Vitamin K1; Menachinone gehören zu Vitamin K2. Der Artikel unterscheidet beide, weil ihre Lebensmittelquellen und Eigenschaften nicht identisch sind. K1 stammt insbesondere aus Blattgemüse und Pflanzenölen, K2 aus tierischen und fermentierten Lebensmitteln. Die Studie prüft einen möglichen Zusammenhang mit Schlaganfällen, keinen individuellen Bedarf. Allgemeine Grundlagen erläutert der Wissensartikel zu Vitamin K.
Wer teilnahm und wie lange die Beobachtung dauerte
EPIC-NL verbindet zwei zwischen 1993 und 1997 aufgebaute Kohorten. MORGEN rekrutierte 22.654 Erwachsene im Alter von 21–64 Jahren aus Zufallsstichproben in drei niederländischen Städten. Prospect umfasste 17.357 Frauen im Alter von 49–70 Jahren aus einem Brustkrebs-Screeningprogramm in Utrecht und Umgebung.
Von ursprünglich 40.011 Personen gingen 35.476 Personen in diese Analyse ein. Ausgeschlossen wurden 3.101 mit bereits bestehendem Schlaganfall oder koronarer Herzkrankheit, 130 ohne Ernährungsdaten, 977 ohne Einwilligung zur Registerverknüpfung, eine nicht weiterverfolgbare Person und 326 mit extremen Energieangaben. Als extrem galten die jeweils höchsten und niedrigsten 0,5 % des Verhältnisses zwischen angegebener Energiezufuhr und vorhergesagtem Grundumsatz.
Die untersuchte Bevölkerung war im Mittel 49 Jahre alt, bei einer Standardabweichung von 12 Jahren; 74,1 % waren Frauen. Der Ausschluss früherer Schlaganfälle und koronarer Herzkrankheiten bedeutet nicht, dass alle Teilnehmenden frei von Erkrankungen waren: Bluthochdruck und Diabetes waren beispielsweise vorhanden.
Die Nachbeobachtung dauerte durchschnittlich 12,1 Jahre, bei einer Standardabweichung von 2,1 Jahren. Sie begann mit der Rückgabe des Ernährungsfragebogens und endete beim ersten Schlaganfall, Tod, Auswanderung oder am 1. Januar 2008 – je nachdem, was zuerst eintrat. Eine Gesamtzahl an Personenjahren wird nicht berichtet.
Wie die Vitamin-K-Zufuhr geschätzt wurde
Ein Fragebogen zu Studienbeginn erfasste die übliche Verzehrhäufigkeit von 79 Hauptlebensmitteln im vorherigen Jahr. Daraus wurde der mittlere tägliche Verzehr von 178 Lebensmitteln geschätzt. Wiederholte Ernährungsmessungen im Verlauf gab es in dieser Analyse nicht.
Für Energie und Nährstoffe nutzte das Team die niederländische Lebensmitteltabelle von 1996. Vitamin-K-Gehalte wurden aus Analysen von 52 niederländischen Lebensmitteln mit jeweils 4–15 Proben sowie aus Literaturdaten ergänzt. Die zusammengestellte Vitamin-K-Datenbank umfasste 260 Lebensmittel. Die Menachinonzufuhr bezeichnet hier die Summe von MK-4 bis MK-10. Zusätzliche Analysen unterschieden kürzere Seitenketten, MK-4 bis MK-6, und längere Seitenketten, MK-7 bis MK-10, sowie Gesamtvitamin K.
Die Qualität der Ernährungsschätzung war je nach Form unterschiedlich. In einer Vergleichsuntersuchung mit 58 Frauen und 63 Männern wurde der Fragebogen zwölf Befragungen zur Ernährung der jeweils vergangenen 24 Stunden gegenübergestellt. Die Rangkorrelation, ein Maß für die Übereinstimmung der relativen Einordnung von Personen, war für K1 mit 0,24 und für MK-10 mit 0,23 niedrig. Für MK-4 bis MK-9 lag sie zwischen 0,51 bei MK-7 und 0,72 bei MK-5. Besonders für K1 ist daher eine ungenaue Zuordnung der Zufuhr wahrscheinlich.
Die Nährstoffzufuhren wurden mit einer statistischen Residualmethode an die Energiezufuhr angepasst. Damit soll der Einfluss unterschiedlicher insgesamt verzehrter Energiemengen berücksichtigt werden. Die Angaben bleiben Mengen in µg pro Tag; sie sind weder Mengen je Energieeinheit noch Supplementdosierungen.
Die Zufuhrgruppen und eine Unstimmigkeit der Originaltabellen
Im Gesamtkollektiv lag die mittlere K1-Zufuhr bei 199,9 µg pro Tag mit einer Standardabweichung von 97,8 µg pro Tag. Für Menachinone waren es 30,7 µg pro Tag mit einer Standardabweichung von 13,8 µg pro Tag. Für die Gesamtanalyse wurden Personen nach ihrer energieangepassten Zufuhr in vier gleich große Gruppen, sogenannte Quartile, eingeteilt. Jedes Quartil enthielt 8.869 Personen; K1 und K2 wurden dafür jeweils getrennt geordnet.
Die Originaltabellen geben allerdings verschiedene Zahlen für die als mittlere Zufuhr bezeichneten Werte an. Diese Abweichung lässt sich aus dem vorliegenden Artikel nicht eindeutig auflösen:
| Originaltabelle und Vitamin-K-Form | Mittelwerte der vier Gruppen von niedrig nach hoch |
|---|---|
| Tabelle 1, K1 | 96,6; 156,6; 213,7; 332,7 µg K1 pro Tag |
| Tabelle 2, K1 | 101; 157; 213; 308 µg K1 pro Tag |
| Tabelle 1, K2 | 15,6; 24,7; 33,1; 49,3 µg Menachinone pro Tag |
| Tabelle 2, K2 | 16; 25; 33; 46 µg Menachinone pro Tag |
Beide Tabellen bezeichnen die Angaben als Mittelwerte. Sie werden deshalb hier weder vereinheitlicht noch in Mediane umgedeutet. Außerdem sind es Gruppenmittel, keine unteren oder oberen Gruppengrenzen. Solche Grenzen lassen sich daraus nicht rekonstruieren. Die folgenden Gesamtergebnisse beziehen sich auf die Ergebnisdarstellung in Tabelle 2.
Wie Schlaganfälle und andere Einflussfaktoren berücksichtigt wurden
Neue Schlaganfälle wurden über Todesursachen und das niederländische Krankenhausentlassungsregister ermittelt. Die Registerverknüpfung nutzte unter anderem Geburtsdatum, Geschlecht, Postleitzahl und Hausarzt. Die Diagnoseschlüssel unterschieden Schlaganfälle insgesamt, ischämische Ereignisse durch gestörte Blutversorgung und hämorrhagische Ereignisse durch Blutungen. Die Verknüpfungsmethode war validiert; die Schlaganfalldiagnosen des verwendeten Registers wurden für diese Studie jedoch nicht eigens validiert.
Die Gruppen unterschieden sich bereits zu Beginn. Mit höherer K1- oder K2-Zufuhr gingen unter anderem höheres Alter, ein größerer Frauenanteil, mehr Protein und häufigerer Bluthochdruck einher. Höhere K1-Zufuhr war zusätzlich mit mehr Ballaststoffen und Vitamin C verbunden; höhere K2-Zufuhr mit mehr Calcium, gesättigtem Fett und Alkohol. Solche Begleitunterschiede können einen scheinbaren Vitamin-K-Zusammenhang erzeugen oder verdecken.
Risikofaktoren wurden per Fragebogen, körperlicher Untersuchung und nicht nüchterner Blutentnahme erfasst. Für Bluthochdruck verwendete die Studie den Mittelwert zweier Messungen: mehr als 140 mmHg systolisch oder mehr als 90 mmHg diastolisch. Alternativ genügten eine selbst berichtete entsprechende Medikation oder ein selbst berichteter Bluthochdruck. Das sind die damaligen Studienkriterien, keine aus diesem Artikel abgeleitete Diagnoseanleitung. Für 14 % der Personen fehlte ein berechenbarer Cambridge-Aktivitätsscore; diese Werte wurden anhand einer einfachen linearen Regression geschätzt.
Für die Ereignisse im Zeitverlauf nutzte das Team Cox-Modelle, die MORGEN und Prospect getrennte Ausgangsrisiken zugestehen. Die statistische Berücksichtigung weiterer Faktoren wurde schrittweise erweitert:
- Modell 1 berücksichtigte Alter und Geschlecht.
- Modell 2 ergänzte Rauchstatus, Taillenumfang, körperliche Aktivität und orale Verhütungsmittel.
- Modell 3 ergänzte Gesamtenergie sowie energieangepasste Angaben zu Protein, Fett, glykämischem Index, Alkohol, Vitamin C und Ballaststoffen.
Die nachfolgenden Hauptbefunde stammen aus dem vollständig angepassten Modell 3. Es kann gemessene Unterschiede berücksichtigen, aber weder sämtliche Messfehler noch unbekannte Einflussfaktoren beseitigen.
Die Ergebnisse: kein statistisch eindeutiger Zusammenhang
Während der Nachbeobachtung traten 580 erstmalige Schlaganfälle auf, laut Artikel bei 1,6 % der Kohorte. Darunter waren 324 ischämische, 163 hämorrhagische und 93 nicht näher klassifizierte Ereignisse. Dies ist der absolute Ereigniskontext der gesamten Studie; die relativen Modellwerte sind keine absoluten persönlichen Wahrscheinlichkeiten.
Eine Hazard Ratio, kurz HR, vergleicht die Ereignisraten im Zeitverlauf. Der Wert 1 steht für keinen Unterschied im jeweiligen Modell. Das 95-%-Konfidenzintervall beschreibt die statistische Unsicherheit. Umfasst es 1, lässt sich mit dieser Auswertung kein statistisch eindeutiger Unterschied zeigen.
Alle Schlaganfälle zusammen
| Vergleich: höchste gegenüber niedrigster Zufuhrgruppe | Schlaganfälle in diesen Gruppen | HR und 95-%-Konfidenzintervall | p-Wert für den Trend |
|---|---|---|---|
| K1: im Mittel 308 gegenüber 101 µg pro Tag | 179 gegenüber 131 | 1,09 (0,85–1,40) | 0,41 |
| K2: im Mittel 46 gegenüber 16 µg Menachinone pro Tag | 159 gegenüber 136 | 0,99 (0,75–1,29) | 0,82 |
Auch die mittleren Zufuhrgruppen zeigten im endgültigen Modell keinen statistisch eindeutigen Zusammenhang. Die Trendtests verwendeten die Mediane der Zufuhrgruppen; ein zusätzlich geprüfter quadratischer Term lieferte keinen Hinweis auf einen nichtlinearen Verlauf. Als statistische Schwelle verwendete die Studie zweiseitig einen p-Wert von 0,05.
Die kontinuierliche Auswertung ergab je 50 µg K1 pro Tag höherer energieangepasster Zufuhr eine HR von 1,01 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,97–1,06. Für jeweils 10 µg Menachinone pro Tag mehr Zufuhr nennt das Original eine HR von 0,99 und ein 95-%-Konfidenzintervall von 0,99–1,06. Hier ist die untere Intervallgrenze auffällig identisch mit dem Punktschätzer. Diese Originalangabe bleibt unverändert; eine korrigierte Grenze wird weder angenommen noch aus anderen Modellen errechnet.
Ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle
Für die Untertypen beschreibt der Methodenteil wegen der geringeren Ereigniszahl eine Einteilung in drei Gruppen, also Tertile. Die Tabellen 3 und 4 beschriften diese drei Gruppen dagegen als „Quartile 1“, „Quartile 2“ und „Quartile 3“. Das ist eine weitere Unstimmigkeit der Originalquelle. Die folgenden Vergleiche meinen eindeutig die höchste gegenüber der niedrigsten der drei berichteten Gruppen; eine vierte Gruppe wird nicht ergänzt.
| Endpunkt und Vitamin-K-Form | Mittlere Zufuhr: höchste gegenüber niedrigster Gruppe | Ereignisse: höchste gegenüber niedrigster Gruppe | HR mit 95-%-Konfidenzintervall |
|---|---|---|---|
| Ischämisch, K1 | 307 gegenüber 107 µg K1 pro Tag | 134 gegenüber 105 | 1,01 (0,77–1,34) |
| Ischämisch, K2 | 46 gegenüber 17 µg Menachinone pro Tag | 108 gegenüber 101 | 0,90 (0,66–1,24) |
| Hämorrhagisch, K1 | 309 gegenüber 107 µg K1 pro Tag | 59 gegenüber 46 | 1,11 (0,73–1,69) |
| Hämorrhagisch, K2 | 46 gegenüber 17 µg Menachinone pro Tag | 65 gegenüber 49 | 1,21 (0,78–1,87) |
Die Trend-p-Werte lagen für ischämische Schlaganfälle bei 0,82 für K1 und 0,55 für K2, für hämorrhagische Schlaganfälle bei 0,66 beziehungsweise 0,36. Auch die kontinuierlichen Modelle ergaben keine statistisch eindeutigen Zusammenhänge: Je 50 µg K1 pro Tag mehr Zufuhr betrug die HR für ischämische Schlaganfälle 1,00 (95-%-Konfidenzintervall 0,95–1,06) und für hämorrhagische Schlaganfälle 1,05 (0,97–1,13). Je 10 µg Menachinone pro Tag mehr Zufuhr waren es entsprechend 0,96 (0,87–1,06) und 1,04 (0,91–1,18).
Was zusätzliche Auswertungen beitragen
Einzelne zunächst statistisch auffällige inverse Zusammenhänge bestanden nach umfassenderer Anpassung nicht fort. Für alle Schlaganfälle lag die HR der dritten K2-Gruppe gegenüber der ersten im nur nach Alter und Geschlecht angepassten Modell bei 0,78 (95-%-Konfidenzintervall 0,61–0,99), im endgültigen Modell bei 0,86 (0,67–1,12). Für ischämische Schlaganfälle änderte sich die HR der mittleren K1-Gruppe gegenüber der niedrigsten von 0,72 (0,54–0,96) auf 0,77 (0,57–1,03). Die günstig wirkenden einfacheren Modelle sind deshalb kein Beleg für einen unabhängigen Schutz durch Vitamin K.
Für Gesamtvitamin K sowie die kürzer- und länger kettigen Menachinone berichtet der Text ebenfalls keine Zusammenhänge mit den untersuchten Schlaganfallendpunkten. Detaillierte Effektschätzer werden dazu nicht gezeigt. Zusätzliche Anpassungen für Bluthochdruck oder das Cholesterinverhältnis veränderten die Ergebnisse laut Artikel nicht.
Es gab außerdem keinen statistisch eindeutigen Hinweis darauf, dass sich der Zusammenhang je nach Fettzufuhr unterschied: Die Interaktions-p-Werte betrugen 0,68 für K1 und 0,36 für Menachinone. Eine weitere Prüfung ordnete die 93 nicht klassifizierten Schlaganfälle den 324 ischämischen Ereignissen zu. Laut Diskussion änderte auch das die Ergebnisse nicht; eigene Zahlen für diese Sensitivitätsanalyse fehlen.
Wie weit sich die Befunde übertragen lassen
Die große Kohorte und die zeitliche Abfolge von Ernährungsmessung und späteren Ereignissen sind Stärken. Für die Deutung bleiben aber mehrere Grenzen entscheidend:
- Die Zufuhr wurde ungenau und nur zu Beginn geschätzt. Insbesondere die geringe Übereinstimmung der K1-Schätzung mit wiederholten Ernährungsbefragungen kann tatsächliche Zusammenhänge abschwächen. Spätere Ernährungsänderungen bleiben unberücksichtigt. Die bessere Erfassung einiger Menachinone löst dieses Problem nicht vollständig.
- Die Untertypen sind weniger präzise erfasst. Diagnosecodes waren nicht eigens für diese Studie validiert, und ein Teil der Ereignisse ließ sich nicht klassifizieren. Besonders die Blutungsereignisse waren vergleichsweise selten.
- Statistische Anpassung ersetzt keine Randomisierung. Nicht oder unzureichend gemessene Lebensstil- und Ernährungsunterschiede können die Resultate weiterhin beeinflussen. Die überwiegend weibliche niederländische Bevölkerung bildet außerdem nicht jede andere Bevölkerungsgruppe ab.
- Die Unsicherheitsbereiche bleiben breit. Auch relativ große Unterschiede sind teilweise mit den Ergebnissen vereinbar. Die Studie war keine Prüfung auf Gleichwertigkeit. Ein nicht signifikanter Befund beweist weder Wirkungslosigkeit noch allgemeine Sicherheit.
Die Diskussion behandelt Gefäßverkalkung und Vitamin-K-abhängige Proteine als mögliche biologische Erklärungen. Gefäßverkalkung, Statusmarker und Vitamin-K-Mangel wurden hier jedoch nicht als eigene experimentelle Endpunkte untersucht. Solche Mechanismen können die beobachteten Ernährungsdaten daher nicht in einen Wirkungsnachweis verwandeln.
Auch zur Sicherheit beantwortet die Arbeit keine Dosierungsfrage: Nebenwirkungen und übermäßige Zufuhr wurden nicht systematisch untersucht, eine obere Zufuhrgrenze wurde nicht bestimmt. Hintergrundausführungen zu Vitamin-K-Antagonisten ersetzen keine Prüfung von Arzneimittel- oder Supplementsicherheit. Aus den Zufuhrgruppen lässt sich keine persönliche Einnahmeempfehlung ableiten.
Finanzierung und Originalzugang
EPIC-NL wurde unter anderem von der Europäischen Kommission, niederländischen Gesundheits-, Krebs- und Präventionsorganisationen sowie dem World Cancer Research Fund unterstützt. Diese Untersuchung erhielt zusätzlich ein persönliches Dr.-Dekker-Postdoc-Stipendium der Netherlands Heart Foundation für Beulens. Die Autoren erklärten keine Interessenkonflikte.
Der frei zugängliche Hauptartikel enthält vier Tabellen und ist im Quellenabschnitt verlinkt; eine eigene Supplementsektion oder zugehörige Anhangdatei wurde im dort verfügbaren Artikel nicht ausgewiesen. Ein weiterer Zugang zur gleichen Veröffentlichung führt über den DOI:
Fazit
Bei 35.476 niederländischen Erwachsenen zeigte die Studie über durchschnittlich 12,1 Jahre keinen statistisch eindeutigen Zusammenhang zwischen geschätzter K1- oder K2-Zufuhr und Schlaganfällen. Das gilt auch für die getrennten Schlaganfalltypen. Die Messunsicherheit, breite Konfidenzintervalle und ausdrücklich erhaltene Unstimmigkeiten im Original begrenzen die Aussagekraft. Die Ergebnisse belegen weder einen Schutz durch zusätzliche Einnahme noch die Wirkungslosigkeit oder Sicherheit von Vitamin-K-Präparaten.