Fogacci et al. 2020: Sicherheitsdaten zu Alpha-Liponsäure aus placebo-kontrollierten Studien

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	Fogacci et al. (2020). Safety Evaluation of α-Lipoic Acid Supplementation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Clinical Studies.
Quellenart	Systematischer Review mit Meta-Analyse randomisierter placebo-kontrollierter klinischer Studien
Wirkstoff	Alpha-Liponsäure, auch alpha-lipoic acid oder Thioctsäure
Kontext	Sicherheitsauswertung aus klinischen Studien mit unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen und Indikationen
Datenbasis	71 randomisierte placebo-kontrollierte klinische Studien, 155 Studienarme, 4.749 eingeschlossene Personen
Exposition	Alpha-Liponsäure in Studienprotokollen; verschiedene Mengen, Formulierungen, Zielgruppen und Studiendauern
Vergleich	Placebo
Suchstand	Datenbanksuche von Beginn bis 15. August 2020
Zentrale Endpunkte	behandlungsbedingt auftretende unerwünschte Ereignisse, hypoglykämieähnliche Episoden, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische, muskuloskelettale, Haut-, Infektions- und kardiovaskuläre Ereignisse, Hospitalisierung und Tod
Originalquelle	https://doi.org/10.3390/antiox9101011
PubMed / PMCID	PMID: 33086555; PMCID: PMC7603186
Zugang zur Quelle	Volltext und PDF sind über MDPI und PubMed Central frei verfügbar

Fogacci et al. werteten randomisierte placebo-kontrollierte Studien aus, in denen Alpha-Liponsäure und unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die Arbeit ist eine breite Sicherheitsauswertung klinischer Studien, aber keine behördliche Risikobewertung und keine Entwarnung für seltene immunologische Risiken wie das Insulin-Autoimmun-Syndrom. Gerade Hypoglykämie muss eng gelesen werden: In den ausgewerteten RCTs fanden die Autorinnen und Autoren kein erhöhtes Signal, die Fallberichtslage zu IAS wird dadurch aber nicht aufgehoben.

Hintergrund und Fragestellung

Alpha-Liponsäure wird als Nahrungsergänzungsmittel und in einigen Ländern auch in arzneilichen Kontexten verwendet. Gleichzeitig wurden Sicherheitsbedenken beschrieben, besonders zu möglichen hypoglykämischen Episoden und zum Insulin-Autoimmun-Syndrom. Beim Insulin-Autoimmun-Syndrom bildet der Körper Antikörper gegen körpereigenes Insulin; dadurch können Unterzuckerungen auftreten, obwohl kein Insulin von außen gegeben wurde.

Die Fragestellung von Fogacci et al. war enger als eine vollständige Nutzen-Risiko-Bewertung. Die Autorengruppe wollte prüfen, ob Alpha-Liponsäure in randomisierten placebo-kontrollierten klinischen Studien mit mehr behandlungsbedingt auftretenden unerwünschten Ereignissen verbunden war als Placebo. Es ging nicht darum, eine sichere Tagesmenge, einen oberen Grenzwert, eine allgemeine Verträglichkeit für alle Nutzergruppen oder eine Einnahmeregel abzuleiten.

Methodik der Zusammenfassung

Die Arbeit folgte PRISMA und war bei PROSPERO unter CRD42020159028 registriert. Gesucht wurde in EMBASE, PubMed/MEDLINE, Scopus, Google Scholar und Web of Science. Die Suche reichte von Datenbankbeginn bis 15. August 2020 und war auf Humanstudien begrenzt. Zusätzlich wurden Referenzlisten, Reviewartikel und ausgewählte Kongressabstracts geprüft.

Eingeschlossen wurden klinische Studien mit parallelem oder Crossover-Design, geeigneter placebo-kontrollierter Anlage, Verblindung, Alpha-Liponsäure-Intervention und berichteten behandlungsbedingt auftretenden unerwünschten Ereignissen. Ausgeschlossen wurden unter anderem nicht randomisierte Studien, Studien ohne Placebogruppe, Studien mit akuter Einmalwirkung, intravenöse Anwendungen, topische Anwendungen, Kombinationspräparate ohne isolierbaren Alpha-Liponsäure-Anteil und Arbeiten ohne ausreichende Angaben zur Art der unerwünschten Ereignisse.

Zwei Forschende sichteten Abstracts und Volltexte unabhängig voneinander. Extrahiert wurden unter anderem Studiendesign, Land, Dauer, Zielgruppe, Anzahl der Personen in Aktiv- und Placebogruppe, Alter, Geschlecht und unerwünschte Ereignisse. Das Verzerrungsrisiko wurde nach Cochrane-Kriterien beurteilt. Die Ergebnissicherheit wurde mit GRADE bewertet. Die Meta-Analyse nutzte Odds Ratios mit 95-%-Konfidenzintervallen; bei niedriger Heterogenität wurde ein Fixed-Effect-Modell verwendet. Studien mit Null Ereignissen in beiden Armen wurden für den jeweiligen Endpunkt nicht in die gepoolte Auswertung einbezogen.

Eingeschlossene Studien

Die Datenbasis umfasste 71 randomisierte placebo-kontrollierte klinische Studien mit 155 Studienarmen. Davon waren 82 aktive Alpha-Liponsäure-Arme und 73 Kontrollarme. Insgesamt wurden 4.749 Personen eingeschlossen; 2.558 erhielten Alpha-Liponsäure und 2.294 Placebo. Für die Meta-Analyse nutzte die Autorengruppe eine Per-Protocol-Population, weil 510 Personen aus Gründen ausschieden, die nach Darstellung der Quelle unabhängig von der getesteten Supplementierung waren.

Die Studien wurden zwischen 1982 und 2020 veröffentlicht. Die Nachbeobachtung reichte von 8 Tagen bis 4 Jahren. Die Zielgruppen waren sehr unterschiedlich: gesunde Erwachsene, Kinder und Jugendliche, Schwangere mit Gestationsdiabetes, Menschen mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, diabetischer Neuropathie, kardiovaskulären Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, schwerer Niereninsuffizienz, Adipositas, metabolischem Syndrom und weiteren Spezialkontexten. Die Quelle bündelt damit eine große, aber heterogene Sicherheitsdatenbasis.

Die Originalarbeit führt die Einzelstudien in Tabelle 1 auf. Zu den enthaltenen Studien gehören unter anderem Ahmadi 2013, Ansar 2011, Aslfalah 2019a, Aslfalah 2019b, Baumgartner 2017, Baziar 2020, Bobe 2020, Boriani 2017, Carbone 2009, Cavalcanti 2009, Durastanti 2016, El Amrousy 2020, Falardeau 2019, Femiano 2002, Georgakouli 2018, Gianturco 2009, Gilron 2020, Gosselin 2019, Guo 2014, Haghighian 2015, Hejazi 2018, Huang 2008, Huerta 2015, Huerta 2016, Jacob 1999, Jamshidi 2020, Jariwalla 2008, Khabbazi 2012, Khalili 2014, Khalili 2017, Kim 2016, Kim 2020, Koh 2011, Lampitella 2005, Lee 2017, Loy 2018, López-D'alessandro 2011, López-Jornet 2009, Magis 2007, Manning 2013, Marfella 2016, Marshall 1982, Martins 2009, Mendes 2014, Mendoza-Núñez 2019, Mirtaheri 2014, Mohammadi 2015, Mohammadi 2018, Mollo 2012, Monroy Guízar 2018, Palacios-Sánchez 2015, Porasuphatana 2012, Pourghasem Gargari 2014, Rahmanabadi 2019, Ruhnau 1999, Safa 2014, Sammour 2019, Sardu 2017, Scaramuzza 2015, Sola 2005, Spain 2017, Sun 2012, Tromba 2019, Udupa 2013, Vincent 2007, Yadav 2005, Yan 2013, Zembron-Lacny 2009, Zembron-Lacny 2013, Ziegler 2006 und Ziegler 2011.

Ergebnisse

Die gepoolte Auswertung zeigte für keinen der untersuchten Sicherheitsendpunkte einen statistisch signifikanten Anstieg unter Alpha-Liponsäure gegenüber Placebo. Das ist ein Befund aus den eingeschlossenen RCTs, nicht eine Aussage, dass alle Risiken ausgeschlossen sind.

Endpunkt	Ergebnis
hypoglykämieähnliche Episoden	Nur eine Studie berichtete solche Symptome; sie traten ausschließlich in der Placebogruppe auf.
gastrointestinale Ereignisse	OR 1,32; 95-%-KI 0,97 bis 1,78; p = 0,073; I² = 0 %.
neurologische Ereignisse	OR 1,53; 95-%-KI 0,88 bis 2,63; p = 0,129; I² = 0 %.
psychiatrische Ereignisse	OR 1,13; 95-%-KI 0,64 bis 1,99; p = 0,668; I² = 0 %.
muskuloskelettale Ereignisse	OR 0,76; 95-%-KI 0,22 bis 2,64; p = 0,666; I² = 0 %.
Hautereignisse	OR 1,13; 95-%-KI 0,82 bis 1,56; p = 0,469; I² = 33,6 %.
Infektionen	OR 0,93; 95-%-KI 0,18 bis 4,65; p = 0,925; I² = 0 %.
kardiovaskuläre Ereignisse	OR 1,25; 95-%-KI 0,84 bis 1,85; p = 0,276; I² = 15,8 %.
Hospitalisierung	OR 5,66; 95-%-KI 0,64 bis 49,85; p = 0,119; I² = 0 %.
Tod	OR 0,56; 95-%-KI 0,21 bis 1,48; p = 0,242; I² = 0 %.

Subgruppenanalysen nach Rauchen, kardiovaskulärer Erkrankung, Diabetes, Schwangerschaft, neurologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Kindern oder Jugendlichen und schwerer Niereninsuffizienz zeigten ebenfalls keinen statistisch signifikanten Anstieg behandlungsbedingt auftretender unerwünschter Ereignisse. Diese Subgruppenbefunde bleiben aber abhängig davon, welche Studien überhaupt unerwünschte Ereignisse meldeten und wie groß die jeweilige Datenbasis war.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Quelle erfasste mehrere Gruppen unerwünschter Ereignisse: gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen, Übelkeit oder Bauchbeschwerden; neurologische Beschwerden wie Kopfschmerz, Benommenheit, Schwäche oder Kribbeln; psychiatrische Ereignisse wie Reizbarkeit oder Schlafprobleme; muskuloskelettale Beschwerden; Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz oder Urtikaria; Infektionen; kardiovaskuläre Ereignisse; Hospitalisierung und Tod.

Für Hypoglykämie ist die Aussage besonders begrenzt. Die Meta-Analyse fand in den eingeschlossenen RCTs kein Alpha-Liponsäure-Signal für hypoglykämieähnliche Episoden. Die Autorengruppe weist aber selbst darauf hin, dass dieser Endpunkt durch antidiabetische Begleittherapien beeinflusst sein kann. Bei Studien mit Menschen mit Diabetes kann eine veränderte Glukosestoffwechsellage dazu führen, dass Diabetesmedikation oder Insulin angepasst werden müssen. Das ist kein Nachweis einer allgemeinen Hypoglykämiesicherheit.

Die Arbeit ersetzt auch keine Bewertung des Insulin-Autoimmun-Syndroms. IAS ist selten, immunologisch geprägt und kann genetische Anfälligkeit betreffen. Solche Ereignisse werden in RCTs mit begrenzter Größe und begrenzter Dauer oft nicht zuverlässig erkannt. Dafür sind Fallberichte, Pharmakovigilanz und behördliche Bewertungen wie EFSA 2021 und DTU/EC wichtig. Fogacci et al. liefern also eine breite RCT-Sicherheitsauswertung, aber keine abschließende Antwort auf seltene Hypoglykämie- oder IAS-Risiken.

Einordnung und Limitationen

Die Stärke der Arbeit liegt in der breiten Suche, der placebo-kontrollierten RCT-Auswahl und der systematischen Auswertung mehrerer Ereignisgruppen. Die eingeschlossenen Studien decken viele klinische Kontexte ab und die Heterogenität war für die gepoolten Sicherheitsendpunkte überwiegend niedrig.

Die Grenzen sind ebenso wichtig. Unerwünschte Ereignisse wurden in den Primärstudien nicht einheitlich berichtet. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Ereignisse fassten unterschiedliche Einzeldiagnosen zusammen. Manche Beschwerden konnten schwer von Symptomen der Grunderkrankung getrennt werden, etwa Beinkrämpfe bei Menschen mit peripherer Neuropathie. Die Autorengruppe konnte keine Auswertung nach täglicher Alpha-Liponsäure-Menge durchführen, weil viele Studien verschiedene Regime nur kumulativ berichteten. Außerdem wurden unterschiedliche Formulierungen geprüft.

Viele offene Studien, nicht kontrollierte Studien, intravenöse Anwendungen, topische Anwendungen und Kombinationspräparate wurden ausgeschlossen. Das ist methodisch sinnvoll für eine placebo-kontrollierte Meta-Analyse, begrenzt aber die Übertragbarkeit auf reale Produktnutzung, Mischpräparate, Langzeiteinnahme, vulnerable Personen und seltene Ereignisse.

Was die Studie zeigt

Die Meta-Analyse zeigt, dass Alpha-Liponsäure in den eingeschlossenen randomisierten placebo-kontrollierten Studien nicht mit einem statistisch signifikanten Anstieg der ausgewerteten behandlungsbedingt auftretenden unerwünschten Ereignisse verbunden war. Das betrifft insbesondere gastrointestinale, neurologische, psychiatrische, muskuloskelettale, Haut-, Infektions- und kardiovaskuläre Ereignisse sowie Hospitalisierung und Tod.

Die Arbeit zeigt außerdem, dass hypoglykämieähnliche Episoden in dieser RCT-Datenbasis nicht als erhöhtes Alpha-Liponsäure-Signal auftraten. Diese Aussage bleibt auf die eingeschlossenen Studien, ihre Erfassung von Ereignissen und ihre Nachbeobachtungsdauer beschränkt.

Was die Studie nicht zeigt

Die Meta-Analyse zeigt nicht, dass Alpha-Liponsäure für alle Menschen, alle Mengen, alle Produktformen oder langfristige tägliche Nutzung risikofrei ist. Sie liefert keinen offiziellen oberen Grenzwert, keine persönliche Einnahmemenge und keine Produktbewertung.

Sie zeigt auch nicht, dass seltene Risiken wie Insulin-Autoimmun-Syndrom, genetisch beeinflusste Hypoglykämie, Wechselwirkungen mit Diabetesmedikation oder Sicherheitsfragen bei nicht untersuchten Mischpräparaten erledigt wären. RCT-Daten ohne klares Signal können seltene immunologische Ereignisse übersehen. Deshalb muss diese Quelle zusammen mit den engeren Sicherheitsbewertungen zu IAS gelesen werden.

Eingeschlossene Einzelstudien

Die vollständigen Einzelstudien sind in der Originalquelle in Tabelle 1 aufgeführt. Die sichtbare Studienliste umfasst 71 Studien: Ahmadi 2013; Ansar 2011; Aslfalah 2019a; Aslfalah 2019b; Baumgartner 2017; Baziar 2020; Bobe 2020; Boriani 2017; Carbone 2009; Cavalcanti 2009; Durastanti 2016; El Amrousy 2020; Falardeau 2019; Femiano 2002; Georgakouli 2018; Gianturco 2009; Gilron 2020; Gosselin 2019; Guo 2014; Haghighian 2015; Hejazi 2018; Huang 2008; Huerta 2015; Huerta 2016; Jacob 1999; Jamshidi 2020; Jariwalla 2008; Khabbazi 2012; Khalili 2014; Khalili 2017; Kim 2016; Kim 2020; Koh 2011; Lampitella 2005; Lee 2017; Loy 2018; López-D'alessandro 2011; López-Jornet 2009; Magis 2007; Manning 2013; Marfella 2016; Marshall 1982; Martins 2009; Mendes 2014; Mendoza-Núñez 2019; Mirtaheri 2014; Mohammadi 2015; Mohammadi 2018; Mollo 2012; Monroy Guízar 2018; Palacios-Sánchez 2015; Porasuphatana 2012; Pourghasem Gargari 2014; Rahmanabadi 2019; Ruhnau 1999; Safa 2014; Sammour 2019; Sardu 2017; Scaramuzza 2015; Sola 2005; Spain 2017; Sun 2012; Tromba 2019; Udupa 2013; Vincent 2007; Yadav 2005; Yan 2013; Zembron-Lacny 2009; Zembron-Lacny 2013; Ziegler 2006; Ziegler 2011.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Fogacci et al. veröffentlichten die Arbeit 2020 in Antioxidants.
• Die DOI lautet 10.3390/antiox9101011; PMID ist 33086555; PMCID ist PMC7603186.
• Die Arbeit ist ein systematischer Review mit Meta-Analyse randomisierter placebo-kontrollierter klinischer Studien.
• Gesucht wurde in EMBASE, PubMed/MEDLINE, Scopus, Google Scholar und Web of Science bis 15. August 2020.
• Eingeschlossen wurden 71 Studien mit 155 Studienarmen und 4.749 Personen.
• 2.558 Personen erhielten Alpha-Liponsäure und 2.294 Personen Placebo.
• Die Studiendauer reichte von 8 Tagen bis 4 Jahren.
• Die Meta-Analyse fand keinen statistisch signifikanten Anstieg behandelter unerwünschter Ereignisse unter Alpha-Liponsäure gegenüber Placebo.
• Hypoglykämieähnliche Episoden wurden nur in einer Studie berichtet und traten dort ausschließlich in der Placebogruppe auf.
• Für gastrointestinale Ereignisse lag OR 1,32 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,97 bis 1,78 vor.
• Für neurologische Ereignisse lag OR 1,53 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,88 bis 2,63 vor.
• Für Hautereignisse lag OR 1,13 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,82 bis 1,56 vor.
• Für kardiovaskuläre Ereignisse lag OR 1,25 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,84 bis 1,85 vor.
• Die Quelle erlaubt keine Ableitung eines offiziellen oberen Grenzwerts oder einer persönlichen Einnahmemenge.
• Die Quelle ersetzt keine behördliche Bewertung seltener IAS- oder Hypoglykämierisiken.