EFSA 2021: Alpha-Liponsäure und das Risiko eines Insulin-Autoimmun-Syndroms

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA) et al. (2021). Scientific opinion on the relationship between intake of alpha-lipoic acid (thioctic acid) and the risk of insulin autoimmune syndrome
Quellenart	Behördliche wissenschaftliche Sicherheitsbewertung
Land und Sprache	Europäische Union; Englisch
Wirkstoffbezug	Alpha-Liponsäure, auch Thioctsäure oder alpha-lipoic acid
Bewertete Frage	Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Alpha-Liponsäure und dem Risiko eines Insulin-Autoimmun-Syndroms
Regulatorischer Rahmen	Anfrage der Europäischen Kommission im Verfahren zu Stoffen, die Lebensmitteln zugesetzt werden können
Datenbasis	Literaturrecherchen, frühere Behördenbewertungen und 49 veröffentlichte Fallberichte zu IAS nach Alpha-Liponsäure-Aufnahme
Zentrale Endpunkte	IAS-Risiko, genetische Risikofaktoren, Fallberichte, Hypoglykämie-Symptome, Frage nach einem ableitbaren Schwellenwert
Originalquelle	https://doi.org/10.2903/j.efsa.2021.6577
DOI / PMID / PMCID	10.2903/j.efsa.2021.6577 / 34122657 / PMC8173454

Die EFSA-Stellungnahme prüfte eine enge Sicherheitsfrage: ob Alpha-Liponsäure, wenn sie Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt wird, mit dem Insulin-Autoimmun-Syndrom in Verbindung steht. Dieses Syndrom wird auch Hirata-Syndrom genannt. Dabei bilden sich Autoantikörper gegen körpereigenes Insulin; das kann zu Unterzuckerungen führen, ohne dass Insulin von außen gespritzt wurde.

Fragestellung

Die Europäische Kommission bat das EFSA-Panel, den Zusammenhang zwischen Alpha-Liponsäure und dem Insulin-Autoimmun-Syndrom zu bewerten. Zusätzlich sollte das Panel prüfen, ob sich eine Menge nennen lässt, unterhalb derer IAS nicht zu erwarten ist.

Die Fragestellung war ausdrücklich begrenzt. Die EFSA sollte nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Alpha-Liponsäure prüfen. Auch eine Bewertung möglicher günstiger Stoffwechseleffekte, eine Nutzen-Risiko-Abwägung und eine Schätzung der europäischen Aufnahme waren nicht Teil des Mandats. Dadurch ist die Quelle vor allem für den Sicherheitskontext wichtig, nicht für Aussagen zu Wirksamkeit oder üblichen Supplementzwecken.

Studiendesign und Methoden

Die Quelle ist keine klinische Interventionsstudie, sondern eine behördliche wissenschaftliche Stellungnahme. Die EFSA stützte sich auf veröffentlichte Literatur, frühere Bewertungen durch Behörden und besonders auf Fallberichte, in denen IAS nach Aufnahme von Alpha-Liponsäure beschrieben wurde.

Die Literaturrecherche erfolgte unter anderem in PubMed und Embase. Berücksichtigt wurden einschlägige Veröffentlichungen in EU-Sprachen. Fallberichte, die nur in nicht-europäischen Sprachen erschienen waren, wurden nicht in die Auswertung dieser Stellungnahme aufgenommen. Die EFSA hielt diese Einschränkung im Lichte früherer Bewertungen und der gefundenen Fallberichte nicht für entscheidend für ihre Schlussfolgerung.

Weil die Fallberichte bereits eine Bewertung des Zusammenhangs erlaubten, verfolgte das Panel Daten aus Vigilanzdatenbanken, klinischen Nebenwirkungsberichten, Verkaufsdaten oder Meldesystemen von Lebensmittelunternehmen nicht weiter. Die Stellungnahme betont damit eine wichtige Grenze: Sie beschreibt kein vollständiges Meldesystem und keine belastbare Inzidenzschätzung für Alpha-Liponsäure-assoziiertes IAS.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die zentrale Datenbasis waren 49 veröffentlichte Fälle, in denen IAS nach Aufnahme von Alpha-Liponsäure als Arzneimittel oder Nahrungsergänzung beschrieben wurde. In allen 49 Fällen berichteten die Autorinnen und Autoren über zirkulierende Insulin-Autoantikörper; bei einer Fallserie mit sechs Personen war der verwendete Antikörpertest allerdings nicht spezifisch nur für Insulin-Autoantikörper.

Von den 49 Fällen traten 20 in Europa auf. Davon betrafen 19 Fälle vermutlich kaukasische Personen; 13 europäische Fälle wurden aus Italien berichtet. Außerhalb Europas entfielen 22 Fälle auf Japan, drei auf Südkorea und vier auf Indien. Die Fallberichte zeigen damit ein internationales Muster, erlauben aber keine direkte Häufigkeitsschätzung für einzelne Länder oder Bevölkerungsgruppen.

Für 26 Fälle lagen Angaben zum Gesundheitsstatus vor, für 20 Fälle Angaben zu möglichen Begleitmedikationen und für 38 Fälle Daten zum HLA-DRB1-Genotyp. HLA steht für ein System von Genvarianten, die an der Immunerkennung beteiligt sind. Bestimmte HLA-Varianten können das Risiko für IAS erhöhen.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die betrachtete Exposition war Alpha-Liponsäure, die als Arzneimittel oder Nahrungsergänzung aufgenommen wurde. Die EFSA fand keine Veröffentlichung, die natürlich in Lebensmitteln vorkommende Alpha-Liponsäure mit IAS in Verbindung brachte.

Für 18 der 49 Fälle war die aufgenommene Menge angegeben. Diese lag zwischen 200 und 800 mg pro Tag. Für 22 Fälle war die Dauer der Aufnahme berichtet. Der Zeitraum bis zum Auftreten von IAS reichte in den ausgewerteten Fallberichten von einer Woche bis vier Monaten, also von 7 bis 120 Tagen. Die EFSA sah keine klare Beziehung zwischen der angegebenen Menge und der Zeit bis zum Auftreten.

Diese Mengen sind Falldaten und kein Bewertungsmaßstab für eine sichere oder sinnvolle Aufnahme. Gerade weil für viele Fälle Angaben zur Menge oder Dauer fehlten und weil genetische Anfälligkeit eine Rolle spielt, konnte die EFSA keinen einfachen Schwellenwert ableiten.

Ergebnisse

Die EFSA bewertete den Zusammenhang zwischen Alpha-Liponsäure-Aufnahme und IAS als plausibel. Das Panel kam zu dem Schluss, dass zugesetzte Alpha-Liponsäure, einschließlich in Nahrungsergänzungsmitteln, bei Personen mit bestimmten genetischen Varianten das Risiko für IAS erhöhen kann.

Die Symptome waren in 27 Fällen näher beschrieben. In 12 dieser Fälle kam es zu Bewusstlosigkeit oder hypoglykämischem Koma. Weitere berichtete Beschwerden waren vor allem Schwitzen, Zittern, Schwindel, Müdigkeit, Schwäche, Verwirrtheit, Hunger und Herzklopfen. In den ausgewerteten Fällen bildete sich IAS nach Absetzen von Alpha-Liponsäure innerhalb weniger Wochen bis Monate zurück.

Die EFSA beschrieb die europäische Ausgangslage als selten, aber nicht genau quantifizierbar. Für Japan wurde in einer Erhebung für 2017 bis 2018 eine IAS-Inzidenz von 0,017 Fällen pro 100.000 Einwohner berichtet. Für Europa nahm das Panel eine wahrscheinlich niedrigere Häufigkeit an, konnte aber weder das IAS-Vorkommen insgesamt noch das Risiko nach Alpha-Liponsäure-Aufnahme zuverlässig beziffern.

Ein wichtiger Grund ist die genetische Anfälligkeit. Die EFSA nennt bestimmte HLA-Allele, deren Häufigkeit in Europa je nach Land und Allel ungefähr bei 0,1 bis 3,9 % berichtet wurde. Solche Personen lassen sich im Alltag nicht ohne genetische Untersuchung einfach erkennen. Deshalb konnte die EFSA keine Menge nennen, bei der IAS sicher nicht zu erwarten wäre.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Quelle bewertet nicht alle Nebenwirkungen von Alpha-Liponsäure. Sie ist enger: Sie behandelt IAS als seltenes, aber potenziell schweres immunologisches Risiko. Für andere mögliche Beschwerden, etwa Magen-Darm-Symptome oder Hautreaktionen, verweist die Stellungnahme auf frühere Bewertungen, führt aber keine eigene Gesamtbewertung aller unerwünschten Wirkungen durch.

Für IAS ist die Sicherheitsbotschaft klar begrenzt und zugleich relevant. Die EFSA konnte das Risiko nicht präzise quantifizieren. Sie konnte auch keinen allgemeinen Wert ableiten, unterhalb dessen IAS weder in der Gesamtbevölkerung noch in anfälligen Gruppen zu erwarten wäre. Das unterscheidet IAS von klassischen toxikologischen Endpunkten, bei denen manchmal ein No-Observed-Adverse-Effect-Level und daraus ein oberer Aufnahmewert abgeleitet wird.

Die Stellungnahme trennt zudem Nahrungsergänzungsmittel und zugesetzte Alpha-Liponsäure von natürlichem Lebensmittelvorkommen. Für natürlich vorkommende Alpha-Liponsäure in Lebensmitteln fand die EFSA keinen veröffentlichten IAS-Zusammenhang.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist der Quellentyp. Fallberichte können Risikosignale und plausible Zusammenhänge sichtbar machen, liefern aber keine verlässliche Häufigkeit für die Gesamtbevölkerung. Sie erfassen außerdem oft nicht vollständig, welche Menge eingenommen wurde, wie lange die Aufnahme dauerte, welche Begleiterkrankungen bestanden oder welche Medikamente gleichzeitig verwendet wurden.

Eine zweite Grenze betrifft die Sprache und Veröffentlichungslage. Die EFSA berücksichtigte relevante Veröffentlichungen in EU-Sprachen. Nur in nicht-europäischen Sprachen veröffentlichte Fallberichte blieben außerhalb der Auswertung. Das kann die Fallzahl beeinflussen, änderte nach Einschätzung der EFSA aber nicht die Hauptschlussfolgerung.

Eine dritte Grenze betrifft den Mechanismus. Das Panel beschrieb den Zusammenhang als plausibel, stellte aber zugleich fest, dass der genaue Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist. Die Rolle genetischer Varianten ist wichtig, aber die betroffenen Personen sind ohne genetische Tests nicht einfach erkennbar.

Die Quelle beantwortet keine Fragen zu Wirksamkeit, Stoffwechselnutzen, diabetischer Neuropathie, Gewichtsmarkern, Leberwerten oder Produktqualität. Sie leitet auch keine persönliche Einnahmemenge und keinen klassischen oberen Grenzwert für Alpha-Liponsäure ab.

Was die Quelle zeigt

• Die EFSA bewertete den Zusammenhang zwischen zugesetzter Alpha-Liponsäure und IAS.
• Die Datenbasis umfasste 49 veröffentlichte Fallberichte zu IAS nach Alpha-Liponsäure-Aufnahme.
• In 18 Fällen waren Mengen berichtet; sie lagen zwischen 200 und 800 mg pro Tag.
• Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten reichte von 7 bis 120 Tagen.
• Die EFSA sah keine klare Beziehung zwischen berichteter Menge und Zeit bis zum Auftreten.
• In 12 der Fälle mit beschriebenen Symptomen kam es zu Bewusstlosigkeit oder hypoglykämischem Koma.
• IAS bildete sich in den ausgewerteten Fällen nach Absetzen von Alpha-Liponsäure innerhalb weniger Wochen bis Monate zurück.
• Bestimmte HLA-Varianten gelten als relevante Risikofaktoren.
• Personen mit solchen Varianten lassen sich ohne genetische Untersuchung nicht einfach erkennen.
• Die EFSA konnte keinen Schwellenwert ableiten, unterhalb dessen IAS nicht zu erwarten wäre.

Was die Quelle nicht zeigt

• keine vollständige Sicherheitsbewertung aller möglichen Nebenwirkungen von Alpha-Liponsäure
• keine Wirksamkeitsbewertung für diabetische Neuropathie, Blutzucker, Gewicht, Entzündungsmarker oder Leberwerte
• keine Nutzen-Risiko-Abwägung von Alpha-Liponsäure-Präparaten
• keine europäische Aufnahme- oder Expositionsschätzung
• keine belastbare Inzidenz für Alpha-Liponsäure-assoziiertes IAS in Europa
• keinen klassischen oberen Grenzwert für Alpha-Liponsäure
• keine persönliche Einnahmemenge
• keine Produkt-, Marken- oder Kaufbewertung

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Die EFSA veröffentlichte die Stellungnahme 2021 im EFSA Journal.
• Bewertet wurde der Zusammenhang zwischen Alpha-Liponsäure und Insulin-Autoimmun-Syndrom.
• Das Mandat bezog sich auf zugesetzte Alpha-Liponsäure in Lebensmitteln, einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln.
• Die Quelle ist keine Wirksamkeitsbewertung und keine vollständige Nebenwirkungsübersicht.
• Die EFSA wertete besonders 49 veröffentlichte Fallberichte aus.
• In 18 Fällen waren Mengen genannt; sie lagen zwischen 200 und 800 mg pro Tag.
• Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten lag zwischen 7 und 120 Tagen.
• Die EFSA fand keinen klaren Zusammenhang zwischen berichteter Menge und Zeit bis zum Auftreten.
• In 12 Fällen mit beschriebenen Symptomen wurden Bewusstlosigkeit oder hypoglykämisches Koma berichtet.
• IAS bildete sich nach Absetzen von Alpha-Liponsäure in den ausgewerteten Fällen innerhalb weniger Wochen bis Monate zurück.
• Bestimmte HLA-Varianten können das Risiko erhöhen.
• Betroffene Personen lassen sich ohne genetische Untersuchung nicht einfach erkennen.
• Für natürlich in Lebensmitteln vorkommende Alpha-Liponsäure fand die EFSA keinen veröffentlichten IAS-Zusammenhang.
• Die EFSA konnte das Risiko nicht präzise quantifizieren.
• Die EFSA konnte keinen Schwellenwert ableiten, unterhalb dessen IAS nicht zu erwarten wäre.