DTU/EC: Sicherheitsbewertung von Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	DTU National Food Institute (2017). Safety of alpha-lipoic acid use in food supplements
Quellenart	Behördennahe wissenschaftliche Sicherheitsbewertung
Land und Sprache	Dänemark / Europäische Union; Englisch
Wirkstoffbezug	Alpha-Liponsäure, auch Thioctsäure oder alpha-lipoic acid
Bewertete Frage	Sicherheit von Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln bei vorgeschlagenen 150-200 mg pro Tag
Produktkontext	Nahrungsergänzungsmittel; Anfrage der Danish Veterinary and Food Administration
Datenbasis	Spezifikation der Substanz, Humanstudien in Patientengruppen, Tierstudien, Fallberichte zu Intoxikation und IAS-Kontext
Zentrale Endpunkte	mögliche sichere Aufnahmespanne, tierexperimentelle Toxizität, Leber- und Nierensignale, Insulin-Autoimmun-Syndrom, fehlende gesunde Human-Sicherheitsdaten
Originalquelle	https://food.ec.europa.eu/system/files/2020-06/labelling-nutrition_vitamins-minerals_add_alpha-lipoic-acid_nfi-da.pdf
DOI / PMID / PMCID	nicht vorhanden

Das DTU National Food Institute bewertete eine konkrete Sicherheitsfrage: ob Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln bei einer vorgeschlagenen täglichen Aufnahme von 150-200 mg sicher einzuordnen ist. Die Bewertung ist keine Wirksamkeitsstudie und keine allgemeine Produktfreigabe. Sie stellt vor allem zwei Sicherheitslinien nebeneinander: eine toxikologische Ableitung aus Tierstudien und das Risiko eines Insulin-Autoimmun-Syndroms, das sich nicht einfach über eine übliche Mengen-Schwelle kontrollieren lässt.

Fragestellung

Die Danish Veterinary and Food Administration bat DTU FOOD, die Sicherheit von Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln zu prüfen. Der konkrete Antrag bezog sich auf eine empfohlene tägliche Aufnahme von 150-200 mg Alpha-Liponsäure.

Die Frage war damit enger als eine Gesamtbewertung aller möglichen Nutzeneffekte. DTU prüfte nicht, ob Alpha-Liponsäure bei diabetischer Neuropathie, Gewicht, Blutzucker, Entzündungsmarkern oder anderen Endpunkten wirksam ist. Im Mittelpunkt stand, ob der vorgeschlagene Supplementbereich sicherheitsseitig vertretbar ist.

Studiendesign und Methoden

Die Quelle ist eine behördennahe Risikobewertung, keine randomisierte Humanstudie. DTU FOOD sichtete die Spezifikation der Substanz, verfügbare Humanstudien, Fallberichte und toxikologische Tierdaten.

Für die allgemeine toxikologische Ableitung nutzte DTU vor allem zwei Arbeiten von Cremer et al. aus dem Jahr 2006. Eine Arbeit umfasste akute und 28-tägige Toxizitätsstudien bei Ratten. Die zweite Arbeit beschrieb eine zweijährige chronische Toxizitätsstudie bei Ratten. Zusätzlich erwähnte DTU eine Mausstudie von Kuhla et al. 2016, die auf mögliche Leberempfindlichkeit bei Mäusen hinwies, aber nicht als Standard-Toxikologiestudie gewertet wurde.

Für das Insulin-Autoimmun-Syndrom bezog sich DTU auf ein dänisches DTU-Memo von 2016, einen EMA-Signalbericht von 2015 und Fallkontext aus der Literatur. IAS bedeutet, dass der Körper Antikörper gegen körpereigenes Insulin bildet. Das kann zu Unterzuckerungen führen, obwohl kein Insulin von außen gegeben wurde.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

DTU fand keine Humanstudien zu Alpha-Liponsäure bei gesunden Personen, obwohl gesunde Erwachsene die typische Zielgruppe von Nahrungsergänzungsmitteln sind. Gefundene Humanstudien betrafen vor allem Patientengruppen, etwa Personen mit diabetischer Neuropathie, infertile Männer oder Menschen mit Übergewicht, Hypertonie, Diabetes oder erhöhten Cholesterinwerten.

In diesen Humanstudien lagen die verwendeten Mengen nach DTU bei 300-1.800 mg pro Tag. Die Studien zielten jedoch auf krankheitsbezogene Symptome oder Marker, nicht auf eine systematische Erfassung möglicher Nebenwirkungen bei gesunden Menschen. Deshalb eigneten sie sich aus Sicht der Bewertung nur begrenzt für die Sicherheit von Nahrungsergänzungsmitteln.

Die zentrale Mengenableitung stammte aus Tierstudien. In der zweijährigen Rattenstudie erhielten männliche und weibliche Tiere 0, 20, 60 oder 180 mg Alpha-Liponsäure pro kg Körpergewicht und Tag über die Nahrung. In der 28-Tage-Studie wurden unter anderem 31,6, 61,9 und 121 mg pro kg Körpergewicht und Tag geprüft.

Intervention, Exposition und Vergleich

Der geprüfte Produktkontext war Alpha-Liponsäure als Stoff in Nahrungsergänzungsmitteln. Die von Antragstellern vorgeschlagene tägliche Menge lag bei 150-200 mg.

Für die toxikologische Einordnung verglich DTU diese vorgeschlagene Menge mit einer rechnerischen Ableitung aus Tierdaten. Aus den Rattenstudien wurde ein NOAEL von 60 mg pro kg Körpergewicht und Tag herangezogen. NOAEL bedeutet: höchste geprüfte Dosis, bei der in der betrachteten Studie keine nachteiligen Wirkungen beobachtet wurden. DTU nutzte darauf einen Unsicherheitsfaktor von 100, um Unterschiede zwischen Tier und Mensch sowie Unterschiede zwischen Menschen zu berücksichtigen.

Daraus ergab sich eine rechnerische obere sichere Aufnahme von 0,6 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Für eine Person mit 70 kg Körpergewicht entspricht das 42 mg Alpha-Liponsäure pro Tag. Diese Zahl ist eine toxikologische Bewertungsableitung aus Tierdaten und keine Einnahmeempfehlung.

Ergebnisse

DTU kam zu dem Schluss, dass die vorgeschlagenen 150-200 mg Alpha-Liponsäure pro Tag sicherheitsrelevant sind. Die vorgeschlagene Menge lag deutlich über der aus den Rattenstudien abgeleiteten rechnerischen Aufnahmemenge von 42 mg pro Tag für eine 70-kg-Person.

Die Tierdaten zeigten mehrere Signale. In der akuten Rattenstudie wurden bei bis zu 2.000 mg pro kg Körpergewicht keine Todesfälle berichtet, aber bei der höchsten Dosis Zeichen eines verminderten Wohlbefindens. In der 28-Tage-Studie traten bei 121 mg pro kg Körpergewicht und Tag neurologische Beobachtungen wie Bewegungsarmut, Koordinationsstörungen und einmalige klonische Krämpfe auf. Außerdem wurden Veränderungen bei Leberenzymen, Nierengewichten, Lebergewichten und Lebermikrogranulomen berichtet.

In der zweijährigen Rattenstudie zeigten die beiden niedrigeren Dosen von 20 und 60 mg pro kg Körpergewicht und Tag keine Effekte auf Körpergewicht oder Gewichtszunahme. Bei 180 mg pro kg Körpergewicht und Tag war die Gewichtszunahme bei männlichen und weiblichen Tieren statistisch signifikant vermindert. Zum Zeitpunkt der Tötung lag das Körpergewicht im Vergleich zur Kontrollgruppe bei männlichen Tieren um 12,8 % und bei weiblichen Tieren um 22,5 % niedriger. DTU bewertete eine Verminderung der Körpergewichtszunahme von mehr als 10 % als toxischen Effekt.

Die Mausstudie von Kuhla et al. 2016 wurde vorsichtig eingeordnet. Sie untersuchte nur eine Dosierungsgruppe mit 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Nach 74 Wochen wurden eine erhöhte Aktivität des Leberenzyms AST sowie Leukozyteninfiltration, Entzündung und Nekrose im Lebergewebe beschrieben. DTU sah darin einen Hinweis, dass Mäuse empfindlicher reagieren könnten als Ratten. Wegen methodischer Schwächen und des nicht standardisierten Designs trug diese Quelle jedoch nicht die zentrale Grenzwertableitung.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Humanstudien in Patientengruppen berichteten Nebenwirkungen wie allergische Hautreaktionen, Nesselsucht, Juckreiz, Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel. DTU betonte aber, dass diese Studien nicht dafür entworfen waren, Nebenwirkungen von Alpha-Liponsäure systematisch zu prüfen.

Ein eigener Sicherheitsblock betrifft das Insulin-Autoimmun-Syndrom. DTU beschrieb IAS als bekanntes Risiko im Zusammenhang mit Alpha-Liponsäure. Das Syndrom ist durch Unterzuckerung, hohe Konzentrationen immunreaktiven Insulins und Antikörper gegen körpereigenes Insulin gekennzeichnet, ohne vorherige Gabe von Insulin. Genannt wurden Symptome wie Zittern, Herzklopfen, Angst, Schwitzen, Hunger sowie Taubheit oder Kribbeln. Eine extreme Unterzuckerung kann zum Koma führen.

DTU stellte heraus, dass IAS eine starke genetische Komponente hat. Genannt wurden HLA-DRB104:06, vor allem bei japanischen und koreanischen Personen, sowie HLA-DRB104:03, das bei Menschen europäischer Herkunft vorkommen kann. Für Italien wurde eine Trägerhäufigkeit von 1,1 % für HLA-DRB1*04:03 genannt. Gleichzeitig ist der eigene HLA-Typ im Alltag normalerweise nicht bekannt.

Für IAS ist die Mengenfrage besonders schwierig. DTU beschrieb das Syndrom als immunologische Reaktion und nahm an, dass die aufgenommene Dosis dabei nicht die entscheidende Rolle spielt. Deshalb reicht eine rein toxikologische Ableitung aus Tierstudien nicht aus, um IAS auszuschließen. DTU verband die rechnerisch abgeleitete Menge von 42 mg pro Tag mit dem allgemeinen Risiko einer erhöhten IAS-Häufigkeit durch mehr Exposition in der Bevölkerung und bewertete den vorgeschlagenen Bereich von 150-200 mg pro Tag als sicherheitsbedenklich.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist das Fehlen gesunder Humanstudien. DTU fand keine Studien zu Alpha-Liponsäure bei gesunden Personen, obwohl Nahrungsergänzungsmittel typischerweise an gesunde oder nicht akut behandlungsbedürftige Personen vermarktet werden. Die verfügbaren Humanstudien aus Patientengruppen können diese Lücke nicht schließen.

Eine zweite Grenze liegt in der Tierdatenbasis. Die zentrale Ableitung beruht auf Rattenstudien, darunter eine ältere zweijährige Studie, die in den 1970er-Jahren durchgeführt und erst 2006 veröffentlicht wurde. Der Unsicherheitsfaktor soll solche Übertragungsprobleme abfedern, ersetzt aber keine direkten Langzeitdaten bei Menschen.

Eine dritte Grenze betrifft IAS. Fall- und Signalberichte können ein relevantes Sicherheitsproblem sichtbar machen, erlauben aber keine genaue Häufigkeitsschätzung. Zugleich lässt sich das Risiko nicht einfach auf eine klare Dosisgrenze zurückführen, weil genetische Anfälligkeit eine Rolle spielt und betroffene Personen ohne HLA-Test nicht einfach erkennbar sind.

Die Quelle beantwortet keine Fragen zu Wirksamkeit, optimaler Form, Produktqualität auf dem Markt, Langzeitnutzen, natürlicher Lebensmittelaufnahme oder einer persönlichen Einnahmemenge. Sie zeigt auch nicht, dass jede niedrigere Menge automatisch für alle Personengruppen sicher ist.

Was die Quelle zeigt

• DTU FOOD bewertete die Sicherheit von Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln bei vorgeschlagenen 150-200 mg pro Tag.
• Für gesunde Personen wurden keine Humanstudien identifiziert.
• Humanstudien in Patientengruppen verwendeten nach DTU 300-1.800 mg pro Tag, waren aber nicht primär auf Nebenwirkungen bei gesunden Menschen ausgelegt.
• Aus Rattenstudien leitete DTU einen NOAEL von 60 mg pro kg Körpergewicht und Tag ab.
• Mit einem Unsicherheitsfaktor von 100 ergab sich eine rechnerische obere sichere Aufnahme von 0,6 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
• Für 70 kg Körpergewicht entspricht diese Ableitung 42 mg pro Tag.
• Die vorgeschlagenen 150-200 mg pro Tag lagen deutlich über dieser rechnerischen Ableitung.
• DTU bewertete den vorgeschlagenen Supplementbereich als sicherheitsbedenklich.
• IAS wurde als eigenes Risiko beschrieben, bei dem genetische Anfälligkeit und nicht nur die Menge relevant ist.
• Der HLA-Typ ist im Alltag normalerweise nicht bekannt.

Was die Quelle nicht zeigt

• keine klinische Wirksamkeit von Alpha-Liponsäure
• keine Nutzen-Risiko-Abwägung für bestimmte Gesundheitsziele
• keine vollständige Nebenwirkungsübersicht aus gesunden Humanstudien
• keinen klassischen offiziellen UL für alle Länder oder Behörden
• keine persönliche Einnahmemenge
• keine Aussage, dass 42 mg pro Tag für jede Personengruppe automatisch risikofrei sind
• keine Produkt-, Marken- oder Kaufbewertung
• keine Bewertung natürlicher Lebensmittelaufnahme von Alpha-Liponsäure

Kompakte Faktenzusammenfassung

• DTU FOOD veröffentlichte die Bewertung mit Datum 10.10.2017.
• Bewertet wurde Alpha-Liponsäure in Nahrungsergänzungsmitteln.
• Die geprüfte vorgeschlagene tägliche Menge lag bei 150-200 mg.
• DTU fand keine Humanstudien bei gesunden Personen.
• Humanstudien in Patientengruppen verwendeten 300-1.800 mg pro Tag, waren aber nicht als Sicherheitsstudien für gesunde Personen angelegt.
• Die zentrale toxikologische Ableitung beruhte auf Rattenstudien von Cremer et al. aus dem Jahr 2006.
• DTU nutzte einen NOAEL von 60 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
• Mit einem Unsicherheitsfaktor von 100 leitete DTU 0,6 mg pro kg Körpergewicht und Tag ab.
• Für 70 kg Körpergewicht entspricht das 42 mg Alpha-Liponsäure pro Tag.
• DTU bewertete 150-200 mg pro Tag als sicherheitsbedenklich.
• Neben der Tierdatenableitung beschrieb DTU IAS als eigenes Sicherheitsproblem.
• IAS kann Unterzuckerungen und in schweren Fällen Koma umfassen.
• DTU stellte genetische HLA-Anfälligkeit als wichtigen Faktor dar.
• Die Quelle leitet keinen klassischen allgemeinen UL und keine persönliche Einnahmeempfehlung ab.