Wirksamkeit eines neuartigen Omega-3-Krillöl-Wirkstoffs bei schwerer Hypertriglyceridämie: eine randomisierte klinische Studie

In zwei Studien senkte eine bestimmte Krillöl-Formulierung Triglycerid-Laborwerte gegenüber Placebo. Die statistische Aussage hängt jedoch vom Analysemodell ab.

Was wurde untersucht?

Mozaffarian und Kollegen berichteten 2022 über TRILOGY 1 und 2, zwei doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien über 26 Wochen. TRILOGY 1 umfasste 242 analysierte Personen an 71 US-Zentren, TRILOGY 2 278 Personen an 93 Zentren in den USA, Kanada und Mexiko. Die Publikation fasst ihre Daten zusammen. Eine zuvor geplante Zufallszuteilung im Verhältnis 2,5:1 ergab im auswertbaren Pool 372 Personen mit Wirkstoff und 148 mit Placebo. Zunächst waren 534 Personen randomisiert worden; ein Zentrum mit 14 Personen wurde vor der Analyse ausgeschlossen, weil sich die Datentreue nicht bestätigen ließ.

Teilnehmen konnten Erwachsene mit nüchternen Triglyceriden von 500–1.500 mg/dL. Im auswertbaren Pool lag der Mittelwert bei 701 ± 222 mg/dL; das mittlere Alter betrug 54,9 ± 11,2 Jahre. 275 von 520 Personen (52,9 %) hatten Diabetes, 248 (47,7 %) nahmen zu Beginn Statine. Eine stabile Begleittherapie mit bestimmten Lipidsenkern war erlaubt. Ernährung, körperliche Aktivität und Medikamenteneinnahme sollten möglichst konstant bleiben. Ausgeschlossen waren unter anderem Schwangerschaft, Fisch- oder Schalentierallergie, bestimmte schwere Begleiterkrankungen und jüngste Herz-Kreislauf-Ereignisse. Die Ergebnisse gelten damit für eine ausgewählte Gruppe mit schwerer Hypertriglyceridämie, nicht für gesunde Menschen.

Der Wirkstoff war CaPre, eine konkrete Omega-3-Krillöl-Formulierung mit freien und phospholipidgebundenen Fettsäuren. Die Studienmenge betrug 4 g Präparat pro Tag mit 1,24 g EPA+DHA und 2,4 g Phospholipiden; die Omega-3-Fettsäuren lagen ungefähr zur Hälfte frei und zur Hälfte phospholipidgebunden vor. Das Placebo enthielt 4 g Maisstärke pro Tag. Das sind Versuchsbedingungen, keine Einnahmeempfehlung und kein Vergleich aller Krillölprodukte.

Wie änderten sich die Triglyceride im Pool?

Nach 12 Wochen betrug die adjustierte Triglyceridänderung gegenüber dem Ausgangswert −26,0 % unter CaPre und −15,1 % unter Placebo. Die Differenz CaPre minus Placebo lag bei −10,9 Prozentpunkten (95-%-Konfidenzintervall −20,4 bis −1,5; nominal p = 0,02). Nach 26 Wochen waren es −33,5 % gegenüber −20,8 %, eine Differenz von −12,7 Prozentpunkten (95-%-Konfidenzintervall −23,1 bis −2,4; nominal p = 0,02). Diese Prozentänderungen sind adjustierte Modellwerte, keine Konzentrationsunterschiede in mg/dL.

Zur Größenordnung: Die unadjustierten mittleren Triglyceridkonzentrationen lagen zu Beginn bei 699 ± 223 mg/dL in der CaPre-Gruppe und 706 ± 219 mg/dL unter Placebo. Nach 12 Wochen waren es 521 ± 346 gegenüber 609 ± 477 mg/dL, nach 26 Wochen 476 ± 320 gegenüber 585 ± 464 mg/dL. Die große Streuung ist ein Grund, Mittelwerte und Behandlungseffekte nicht gleichzusetzen. Den Labor-Schwellenwert unter 500 mg/dL erreichten nach 12 Wochen 210 von 372 (56,5 %) mit CaPre und 68 von 148 (46,0 %) mit Placebo; nach 26 Wochen 234 von 372 (62,9 %) gegenüber 76 von 148 (51,4 %). Das ist ein Laborergebnis, kein nachgewiesener Schutz vor Pankreatitis.

Warum unterscheiden sich die statistischen Aussagen?

Die ursprünglichen Analysepläne der beiden Einzelstudien sahen für den primären Triglyceridvergleich nach 12 Wochen eine rangbasierte ANCOVA vor, die Werte nach ihrer Reihenfolge auswertet. Der Haupttext berichtet, dass weder TRILOGY 1 noch TRILOGY 2 einzeln nach den ursprünglichen Berichten einen statistisch signifikanten Triglyceridunterschied gegenüber Placebo zeigte. Diese Aussage gilt für die damaligen Einzelstudien-Primärtests.

Ein integrierter Analyseplan wurde nach Abschluss beider Studien, aber vor Zusammenführung der Daten festgelegt. Er verwendete für den Pool eine Mittelwert-ANCOVA als Hauptmodell, mit Anpassung unter anderem an Ausgangswert und Triglyceridkategorie. Die Wirksamkeitsauswertungen dieses Plans waren ausdrücklich explorativ, die p-Werte nominal und nicht für zahlreiche Tests korrigiert. Die gepoolten Unterschiede oben stammen aus diesem anderen Modell.

Eine zusätzliche Mittelwertanalyse der getrennten Studien in Supplement 2 zeigt noch einmal ein anderes Bild. Für TRILOGY 1 nennt sie nach 12 Wochen −6,52 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall −19,51 bis 6,47; nominal p = 0,325) und nach 26 Wochen −13,52 Prozentpunkte (−26,24 bis −0,80; p = 0,037). Für TRILOGY 2 sind es nach 12 Wochen −15,27 Prozentpunkte (−27,66 bis −2,88; p = 0,016) und nach 26 Wochen −12,11 Prozentpunkte (−25,85 bis 1,64; p = 0,084). Die nominalen Signale bei TRILOGY 1 in Woche 26 und TRILOGY 2 in Woche 12 widersprechen nicht dem Bericht über die ursprünglichen Primärtests: Zeitpunkt und statistisches Modell sind verschieden. Sie machen die beiden ursprünglich geplanten Einzeltests nicht nachträglich positiv. Auch die Subgruppenwerte in Abbildung 3 beruhen auf einem eigenen Modell und sind nicht identisch mit diesen vier Werten.

Die rangbasierte Sensitivitätsanalyse des Pools bestätigte die nominalen Mittelwertbefunde ebenfalls nicht: nach 12 Wochen p = 0,301, nach 26 Wochen p = 0,112. Die dazu berichteten adjustierten Medianunterschiede von −9,8 beziehungsweise −10,1 Prozentpunkten und ihre Konfidenzintervalle stammen aus einer Quantilregression; deren Intervalle dürfen nicht als Intervalle des Rangtests ausgegeben werden. Insgesamt spricht die Publikation für ein Triglyceridsignal bei dieser Formulierung, aber nicht für ein einheitlich bestätigtes Ergebnis über alle vorgesehenen Analysewege.

Was ergaben weitere Laborwerte?

In der gepoolten Analyse unterschied sich LDL-Cholesterin nach 12 und 26 Wochen nicht signifikant zwischen CaPre und Placebo; ebenso wenig HDL-Cholesterin und ApoB. Für Non-HDL-Cholesterin ergab sich nach 26 Wochen eine explorative Differenz von −5,8 Prozentpunkten (95-%-Konfidenzintervall −11,3 bis −0,3; nominal p = 0,04). Für ApoC3 nennt Supplement 2 nach 26 Wochen −21,89 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall −42,01 bis −1,77; p = 0,033); der Haupttext schreibt bei gleichem Intervall −21,99 Prozentpunkte und p = 0,03. Diese kleine Zahlenabweichung bleibt bestehen. In der getrennten explorativen TRILOGY-2-Auswertung stieg LDL-Cholesterin nach 26 Wochen nominal um 17,66 Prozentpunkte gegenüber Placebo (95-%-Konfidenzintervall 3,68 bis 31,65; p = 0,013). Das ist kein signifikanter gepoolter LDL-Befund. Andere geprüfte Laborwerte, darunter Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Entzündungsmarker und Blutzuckerwerte, zeigten keinen konsistenten nominalen Behandlungseffekt.

EPA und DHA stiegen im Anteil der Plasma-Phospholipid-Fettsäuren unter der Formulierung gegenüber Placebo an. Nach 26 Wochen betrug die absolute Anteilsänderung für EPA+DHA 1,06 Prozentpunkte gegenüber −0,06 Prozentpunkten unter Placebo. Das belegt eine Veränderung in dieser Blutfraktion, aber keine klinische Wirkung. Die in Abbildung 2 gebildeten Gruppen nach erreichtem EPA+DHA-Anteil sind keine randomisierten Dosierungsgruppen; ihre Triglyceridunterschiede waren nicht signifikant. Einzelne Subgruppen mit niedrigeren Ausgangs-EPA+DHA-Werten oder Statin/CAI-Nutzung zeigten nominal größere Effekte. Die zugehörigen Interaktionstests mit p = 0,08 bestätigen jedoch keinen verlässlichen Unterschied zwischen Patientengruppen.

Was lässt sich zur Sicherheit sagen?

Über 26 Wochen hatte mindestens ein unerwünschtes Ereignis 215 von 372 Personen (57,8 %) unter CaPre und 88 von 148 (59,5 %) unter Placebo. Als behandlungsbezogen eingestufte Ereignisse betrafen 49 von 372 (13,2 %) gegenüber 11 von 148 (7,4 %). Mindestens ein schwerwiegendes Ereignis betraf 15 von 372 (4,0 %) gegenüber 7 von 148 (4,7 %), ein Blutungsereignis 10 von 372 (2,7 %) gegenüber 5 von 148 (3,4 %). Gastrointestinale Ereignisse traten bei 68 von 372 (18,3 %) gegenüber 24 von 148 (16,2 %) auf. Schwere Ausprägung und schwerwiegende Ereignisse sind unterschiedliche Kategorien. Vorhofflimmern wurde bei 1 von 372 aktiven und 0 von 148 Placebopersonen erfasst; Todesfälle wurden in beiden Armen nicht berichtet. Einzelne Ereigniskategorien können dieselbe Person betreffen und dürfen nicht addiert werden. Diese deskriptiven 26-Wochen-Daten belegen keine Langzeitsicherheit, zumal mehrere Risikogruppen ausgeschlossen waren.

Grenzen

Die Studien maßen Triglyceride und andere Laborwerte, nicht das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse oder Pankreatitis als Wirksamkeitsendpunkt. Die Autoren diskutieren eine starke Triglyceridabnahme unter Placebo und eine mögliche Regression zum Mittelwert; das bleibt eine Deutung des Verlaufs. Acasti Pharma finanzierte die Studien und war an mehreren Studienschritten beteiligt. Mehrere Autoren legten Beratungs-, Beschäftigungs-, Aktien- oder Patentbeziehungen offen. Ein akademischer Statistiker führte die unabhängige Auswertung durch und wurde dafür vom Sponsor bezahlt. Laut Data-Sharing-Erklärung standen keine individuellen Studiendaten zur Nachanalyse bereit.

Fazit

Im gepoolten Mittelwertmodell waren die Triglyceridwerte unter dieser CaPre-Formulierung nach 12 und 26 Wochen stärker gesunken als unter Placebo. Die ursprünglichen rangbasierten Einzelstudien-Primärtests und die rangbasierte Sensitivität stützen keine pauschale Aussage, beide Studien seien unabhängig positiv gewesen. Aus den Laborbefunden folgt weder eine bewiesene Verhütung klinischer Ereignisse noch die Überlegenheit beliebigen Krillöls. Die Krillöl-Übersicht erläutert die Produktkategorie allgemein.

Weitere Originalzugänge zu derselben Publikation folgen in der Reihenfolge DOI, PubMed, Verlagsseite, Supplemente 1–4 und Abbildungen 1–3. Das Supplement mit den Analyseplänen und das Supplement mit den Ergebnistabellen sind für die unterschiedlichen statistischen Aussagen besonders wichtig.

Quellen

Mozaffarian et al. (2022). Effectiveness of a Novel ω-3 Krill Oil Agent in Patients With Severe Hypertriglyceridemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.41898. PMID: 34989797.