Nordic Nutrition Recommendations 2023: Scoping Review zu Kupfer

Kurzprofil

• Quelle: Henriksen & Arnesen (2023). Copper - a scoping review for Nordic Nutrition Recommendations 2023.
• Quellentyp: Scoping Review und Hintergrundpapier für die Nordic Nutrition Recommendations 2023.
• Land/Kontext: Nordic/Baltic, Food & Nutrition Research, University of Oslo, Nordic Nutrition Recommendations.
• Wirkstoff: Kupfer.
• Datenbasis: öffentliche NNR-Konsultation, bestehende qualifizierte Reviews, Behörden- und Organisationsquellen, allgemeine Websuche sowie MEDLINE-Suche nach englischsprachigen Human-Reviews und Metaanalysen zu Kupfer ab 2011.
• Zentrale Endpunkte: Referenzwerte, Kupferfunktionen, Statusmarker, Mangel, Sicherheit, hohe Aufnahme, Nordic-/Baltic-Zufuhr und krankheitsbezogene Markerassoziationen.
• Originalquelle: https://doi.org/10.29219/fnr.v67.10322
• NNR-Kapitel: https://pub.norden.org/nord2023-003/copper.html

Fragestellung

Der Review bündelt die Frage, welche neueren Daten zu Kupfer für die Nordic Nutrition Recommendations 2023 relevant waren. Im Mittelpunkt standen nicht einzelne Behandlungseffekte, sondern die Ableitung und Einordnung von Referenzwerten für Ernährung: Welche Körperfunktionen hängen von Kupfer ab? Welche Marker eignen sich für den Kupferstatus? Welche Hinweise gibt es zu Mangel, hoher Aufnahme, Sicherheitsgrenzen und chronischen Krankheitsassoziationen?

Kupfer wird als essentielles Spurenelement beschrieben. Es ist Bestandteil kupferabhängiger Proteine und Enzyme, die unter anderem am Energie- und Eisenstoffwechsel, an der Bildung von Neurotransmittern, am Bindegewebe und an der körpereigenen antioxidativen Abwehr beteiligt sind. Die Arbeit prüft zugleich, ob neuere Reviews und Metaanalysen ausreichen, um bisherige Referenzwerte zu ändern.

Studiendesign und Methoden

Die Arbeit folgt dem Methodenprotokoll des NNR2023-Projekts. Zunächst wurden im NNR-Prozess neue wissenschaftliche Daten und mögliche gesundheitliche Bedenken über eine öffentliche Anhörung gesucht, an der Wissenschaft, Behörden und Öffentlichkeit aus nordischen und baltischen Ländern beteiligt waren. Zusätzlich wurden bestehende systematische Reviews vor allem über große nationale Ernährungs- und Gesundheitsbehörden, Organisationen und eine allgemeine Websuche identifiziert.

Kupfer wurde im NNR2023-Projekt nicht für einen neuen systematischen Review ausgewählt. Stattdessen wurde ein Scoping Review erstellt. Für die Aktualitätssuche nutzten die Autoren MEDLINE/PubMed. Die Suche wurde am 17. Januar 2023 mit Filtern für Menschen, englische Sprache, Metaanalyse und systematischen Review durchgeführt und auf Publikationen ab 2011 begrenzt. Diese Suche ergab 58 Treffer. Davon wurden 30 Publikationen als relevant beurteilt und zitiert. Nach Veröffentlichung des NNR2023-Berichts fand das NNR-Komitee am 15. April 2023 eine weitere geeignete Publikation. Zusätzlich nahmen die Autoren drei Veröffentlichungen auf, die nicht durch die Suchformel erfasst worden waren. Ältere NNR2012-Quellen und ein Fachbuch wurden ergänzend für physiologische Grundlagen genutzt.

Der Review ist damit keine Effekt-Metaanalyse. Er berechnet keine gemeinsame Effektgröße über Studien hinweg. Er sammelt und ordnet vorhandene Reviews, Metaanalysen, Humanstudien, Behördenbewertungen und physiologische Grundlagen, um die Referenzwertarbeit der Nordic Nutrition Recommendations zu stützen.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Eine Gesamtzahl untersuchter Personen wird nicht berichtet, weil der Review keine einzelne zusammenhängende Studienpopulation auswertet. Die Datenbasis besteht aus mehreren Ebenen:

Ebene	Inhalt im Review	Bedeutung für die Einordnung
Nordic-/Baltic-Zufuhrdaten	durchschnittliche Kupferaufnahme von etwa 1,1 bis 2,1 mg/Tag	prüft, ob die übliche Aufnahme in der Region grob im Bereich bestehender Referenzwerte liegt
Humanstudien zu Statusmarkern	kleine Depletion-/Repletion- und Bilanzstudien, teils mit jungen Männern	liefern Hinweise auf Plasmakupfer, Ceruloplasmin, SOD-Aktivität und Kupferbilanz
Reviews und Metaanalysen	vor allem krankheitsbezogene Markerreviews, häufig Fall-Kontroll- oder Querschnittsdaten	zeigen Assoziationen, aber kaum kausale Aussagen zu Ernährungskupfer
Sicherheitsbewertungen	SCF 2003, IOM/NASEM 2001, EFSA 2023	bilden den Rahmen für UL, ADI und Leberretention
NNR-Ableitung	Nordic Nutrition Recommendations 2023	setzt AR, RI und UL im Nordic-/Baltic-Kontext

Die im Review zusammengefassten Krankheitsdaten betreffen vor allem Blut- oder Gewebemarker bei Erkrankten im Vergleich zu Kontrollen. Das ist für Hypothesen über Kupferstoffwechsel interessant, ersetzt aber keine Interventionsstudien zur Kupferaufnahme.

Intervention, Exposition und Vergleich

Der Review betrachtet Kupferaufnahme, Kupferstatus und hohe Kupferexposition aus mehreren Blickwinkeln. Für die normale Ernährung nennt er Kupfer aus Getreideprodukten, Fleisch, Nüssen, Samen, Leber, Schokolade, Trockenfrüchten, Pilzen, Tomaten, Bananen und Kartoffeln. Milch und Milchprodukte enthalten vergleichsweise wenig Kupfer. Leitungswasser kann in bestimmten Situationen zusätzlich beitragen.

Bei normaler Aufnahme von etwa 1 bis 5 mg/Tag liegt die Kupferaufnahme aus dem Darm nach Darstellung des Reviews ungefähr zwischen 12 und 60 %. Die Aufnahme wird durch den Kupferstatus und durch Nahrungsfaktoren beeinflusst. Zink und Eisen können mit Kupfer um die Aufnahme konkurrieren. Phytate und Oxalate können Kupfer im Darm binden. Hohe Zinkzufuhr kann zudem über Metallothionein in Darmzellen dazu führen, dass weniger Kupfer in den Kreislauf gelangt.

Für Referenzwerte unterscheidet die Arbeit mehrere Bewertungsansätze. IOM/NASEM nutzte verschiedene Statusindikatoren, darunter Plasma- und Thrombozytenkupfer, Serum-Ceruloplasmin und erythrozytäre Superoxiddismutase. EFSA bewertete diese Marker als nicht robust genug für eine direkte Bedarfsableitung und stützte sich stärker auf Bilanzstudien sowie beobachtete Aufnahme in der Bevölkerung. NNR2023 übernahm für Erwachsene eine durchschnittliche Anforderung von 700 µg/Tag und eine Referenzzufuhr von 900 µg/Tag.

Ergebnisse

Der Review bestätigt Kupfer als notwendiges Spurenelement für mehrere Enzymsysteme. Gleichzeitig betont er, dass aus Körperfunktionen keine automatische Aussage entsteht, dass zusätzliche Kupferaufnahme bei gut versorgten Menschen einen messbaren Nutzen bringt.

Für den Kupferstatus bleibt die wichtigste Einschränkung: Es gibt keinen einzelnen robusten, empfindlichen und spezifischen Marker für marginalen Kupfermangel oder marginale Kupfertoxizität. Serumkupfer und Ceruloplasmin können schwere Mangelzustände erkennen. Für feine Unterschiede im Grenzbereich sind sie jedoch unzureichend, weil sie unter anderem durch Entzündung, Krankheitsstatus und andere physiologische Faktoren beeinflusst werden können.

Für Erwachsene beschreibt der Review begrenzte Daten zur Bedarfsableitung. Hinweise auf unzureichenden Status wurden in Studien bei Aufnahmen im Bereich von 0,7 bis 1 mg/Tag mit SOD-Aktivität diskutiert. Andere Studien fanden bei 0,79 mg/Tag über 42 Tage keine klaren Änderungen von SOD-Aktivität, Ceruloplasmin oder Plasmakupfer. Eine Studie mit 0,66 mg/Tag über 24 Tage und danach 0,38 mg/Tag über 42 Tage zeigte sinkende Statusindikatoren über die Zeit, ohne dass die Werte zwingend in einen klaren Mangelbereich fielen. Insgesamt leitet der Review daraus ab, dass etwa 0,7 bis 0,8 mg/Tag den Kupferstatus anhand von Plasmakupfer, Ceruloplasmin und SOD-Aktivität aufrechterhalten können. Zugleich bleiben diese Daten klein und unpräzise.

Für die Nordic Nutrition Recommendations werden daraus keine höheren Erwachsenenwerte abgeleitet. Das NNR-Kapitel setzt die durchschnittliche Anforderung auf 700 µg/Tag und die Referenzzufuhr auf 900 µg/Tag für Frauen und Männer. Die Werte werden aus dem IOM-Rahmen übernommen. Für Schwangerschaft wird im Review ein zusätzlicher Bedarf von 100 µg/Tag aus der fetalen und mütterlichen Akkumulation beschrieben. Für Laktation nennt der Review auf Basis von Muttermilchkupfer, Milchmenge und angenommener Absorption einen zusätzlichen Betrag von 0,3 mg/Tag.

Zur üblichen Aufnahme in Nordic- und Baltic-Ländern nennt die Arbeit durchschnittlich etwa 1,1 bis 2,1 mg/Tag. Nahrungsergänzungsmittel enthalten laut Review häufig Kupfer in Größenordnungen von 0,4 bis 1 mg. Diese Angaben beschreiben Aufnahmebereiche und Produktkontexte; sie sind keine Aufforderung zur Einnahme.

Bei Mangel beschreibt der Review Kupfermangel in gesunden Menschen als selten. Genannt werden vor allem besondere Situationen: Frühgeborene oder Säuglinge in bestimmten Ernährungslagen, länger dauernde parenterale Ernährung ohne Kupferzusatz, Menschen nach Magenbypass und seltene genetische Störungen wie Menkes-Krankheit. Als mögliche Zeichen eines Mangels bei Kindern nennt die Arbeit unter anderem niedrige Konzentrationen weißer Blutkörperchen, Anämie, Pigmentveränderungen an Haar und Haut sowie Herz- und Skelettauffälligkeiten.

Bei chronischen Erkrankungen ist die Einordnung vorsichtig. Viele neuere Reviews und Metaanalysen zeigen bei Erkrankten höhere Blutkupferwerte als bei Kontrollen, etwa in Teilen der Literatur zu Alzheimer, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebsarten, Diabetes oder Depression. Der Review betont jedoch, dass die meisten Arbeiten Fall-Kontroll- oder Querschnittsdesigns nutzen. Solche Designs zeigen Unterschiede und Zusammenhänge, beweisen aber keine Ursache. Weil Ceruloplasmin ein Akutphaseprotein ist und bei Entzündung ansteigen kann, können höhere Blutkupferwerte auch Ausdruck des Krankheits- oder Entzündungskontextes sein. Der Review hält deshalb fest, dass solche Markerbefunde nicht als Beleg gewertet werden können, dass höhere Kupferaufnahme Krankheitsrisiken erhöht.

Für Herz-Kreislauf-Endpunkte beschreibt die Arbeit ein uneinheitliches Bild. Einige Metaanalysen fanden höhere Serumkupferwerte bei Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall im Vergleich zu Kontrollen. Eine Mendelsche Randomisierungsstudie deutete dagegen auf möglicherweise schützende Zusammenhänge höherer genetisch vorhergesagter Kupferwerte bei Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit. Eine andere Metaanalyse fand keinen signifikanten Unterschied bei Serumkupfer zwischen Menschen mit Hypertonie und Kontrollen. Der Review zieht daraus keine kausale Aussage.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Hohe Kupferaufnahme kann akut Magen-Darm-Beschwerden auslösen, darunter Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei chronisch hoher Aufnahme steht die mögliche Speicherung in der Leber im Vordergrund. Der Review nennt außerdem Trinkwasser als möglichen Expositionsweg, besonders in Regionen mit weichem Wasser und Kupferrohren.

Für Erwachsene vergleicht die Arbeit mehrere Sicherheitsrahmen. Das frühere Scientific Committee on Food setzte einen UL von 5 mg/Tag an. Dieser beruhte unter anderem darauf, dass in einer Studie bei 10 mg/Tag keine negativen Effekte auf Leberfunktionsmarker beobachtet wurden; zusätzlich wurde ein Unsicherheitsfaktor von 2 verwendet. Das IOM/NASEM setzte 2001 einen UL von 10 mg/Tag, weitgehend auf Basis derselben Daten, aber mit anderem Unsicherheitsfaktor. EFSA bewertete 2023 die zulässige Aufnahme neu und setzte einen ADI von 0,07 mg/kg Körpergewicht, entsprechend etwa 5 mg/Tag bei 70 kg Körpergewicht, auf Basis der Wahrscheinlichkeit einer Leberretention. Das NNR-Kapitel übernimmt für Erwachsene einen UL von 5 mg.

Für Säuglinge und Kinder beschreibt der Review besondere Sensitivität gegenüber hoher Aufnahme aus Trinkwasser. Gleichzeitig hält EFSA laut Review fest, dass die beobachtete Aufnahme bei Säuglingen wegen höherer Wachstumsanforderungen voraussichtlich nicht während der gesamten Kindheit oberhalb des ADI liegt. Diese Aussagen betreffen Sicherheitsbewertung und Bevölkerungsrahmen; sie ersetzen keine individuelle medizinische Beurteilung.

Grenzen der Aussagekraft

Der Review ist breit, aber nicht dafür gebaut, eine einzelne klinische Wirkung von Kupfer zu berechnen. Er liefert keine gepoolte Effektgröße, keinen einheitlichen primären Endpunkt und keine Gesamtteilnehmerzahl. Für viele Krankheitsfelder werden Reviews zusammengefasst, die ihrerseits überwiegend Beobachtungs-, Fall-Kontroll- oder Querschnittsdaten auswerten.

Die Bedarfsableitung bleibt ebenfalls begrenzt. Viele Humanstudien zu Kupferbilanz und Statusmarkern sind klein, kurz und teils älter. EFSA und IOM/NASEM gewichten Marker und Bilanzdaten unterschiedlich. Deshalb sollten D-A-CH-, EFSA-, IOM- und Nordic-Werte nicht künstlich vereinheitlicht werden.

Für Statusmarker ist die Aussage besonders wichtig: Serumkupfer und Ceruloplasmin können schwere Mangelzustände anzeigen, reichen aber nicht als feines Frühwarnsystem für marginale Unter- oder Überversorgung. Krankheitsassoziationen mit Blutkupfer sind zusätzlich schwer zu deuten, weil Entzündung, Leberstatus und Ceruloplasmin die Werte beeinflussen können.

Was die Quelle zeigt

Die Quelle zeigt, dass NNR2023 für Kupfer vor allem bestehende Referenzwertsysteme, kleine Humanstudien, Statusmarkerarbeiten, Sicherheitsbewertungen und neuere Übersichtsarbeiten abgleicht. Für Erwachsene bleiben 700 µg/Tag als durchschnittliche Anforderung und 900 µg/Tag als Referenzzufuhr im Nordic-/Baltic-Rahmen stehen. Der Erwachsenen-UL wird mit 5 mg/Tag angegeben und an die EFSA-Neubewertung zur Leberretention angelehnt.

Die Quelle zeigt außerdem, dass Kupferstatus schwer mit einem einzelnen Marker zu erfassen ist. Sie stützt die Trennung zwischen notwendiger Körperfunktion, normaler Versorgung, seltenem Mangel, Sicherheitsgrenzen und krankheitsbezogenen Markerassoziationen.

Was die Quelle nicht zeigt

Die Quelle zeigt nicht, dass zusätzliche Kupferaufnahme bei gut versorgten Erwachsenen einen allgemeinen Gesundheitsnutzen hat. Sie zeigt auch nicht, dass höhere Blutkupferwerte bei chronischen Erkrankungen durch höhere Kupferaufnahme verursacht werden.

Die Quelle liefert keine persönliche Dosierungsanweisung, keine Therapieempfehlung und keine Diagnostikregel. Sie ersetzt auch keine speziellen Leitlinien zu Wilson-Krankheit, Menkes-Krankheit, parenteraler Ernährung, bariatrischer Chirurgie oder anderen medizinischen Sonderlagen.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Henriksen & Arnesen (2023) ist ein Scoping Review für die Nordic Nutrition Recommendations 2023, keine Effekt-Metaanalyse.
• Die MEDLINE-Suche wurde am 17. Januar 2023 durchgeführt; 58 Treffer wurden geprüft, 30 Publikationen als relevant beurteilt und zitiert.
• Eine Aktualisierung am 15. April 2023 ergänzte eine weitere geeignete Veröffentlichung; drei zusätzliche Publikationen wurden außerhalb der Suchformel aufgenommen.
• Kupfer ist Bestandteil mehrerer Enzyme für Energie- und Eisenstoffwechsel, Neurotransmitterbildung, Bindegewebe und antioxidative Abwehr.
• Für marginalen Kupfermangel oder marginale Kupfertoxizität gibt es laut Review keinen einzelnen robusten, empfindlichen und spezifischen Statusmarker.
• Die durchschnittliche Kupferaufnahme in Nordic- und Baltic-Ländern wird mit etwa 1,1 bis 2,1 mg/Tag angegeben.
• Das NNR-Kapitel setzt für Erwachsene eine durchschnittliche Anforderung von 700 µg/Tag und eine Referenzzufuhr von 900 µg/Tag an.
• Der Review beschreibt für Schwangerschaft einen zusätzlichen Bedarf von 100 µg/Tag und für Laktation 0,3 mg/Tag aus dem IOM-Kontext.
• Der Erwachsenen-UL im NNR-Kapitel beträgt 5 mg/Tag und folgt dem EFSA-Sicherheitsrahmen von 0,07 mg/kg Körpergewicht.
• Viele krankheitsbezogene Kupferbefunde beruhen auf Fall-Kontroll- oder Querschnittsdaten und erlauben keine Kausalaussage.
• Höhere Blutkupferwerte bei Erkrankten können auch durch Entzündung und Ceruloplasmin als Akutphaseprotein beeinflusst sein.
• Aus dem Review lässt sich keine persönliche Einnahme-, Therapie- oder Diagnoseempfehlung ableiten.