Serumkupfer und schwere Herz-Kreislauf-Ereignisse

Kurzprofil

• Quelle: Muñoz-Bravo et al. (2023). Serum copper levels and risk of major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis.
• Quellentyp: Systematischer Review mit Meta-Analyse.
• Land/Kontext: internationale Literaturauswertung; Autorenteam aus Spanien und Marokko; veröffentlicht in Frontiers in Cardiovascular Medicine.
• Wirkstoff: Kupfer.
• Datenbasis: Beobachtungsstudien zu Serumkupfer und schweren kardiovaskulären Ereignissen.
• Population: erwachsene Männer und Frauen aus Kohorten-, Fall-Kontroll- und verschachtelten Fall-Kontroll-Studien.
• Zentrale Endpunkte: Gesamt-Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität.
• Originalquelle: https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1217748
• PubMed/PMC: PMID 37441705; PMCID PMC10333529.

Fragestellung

Muñoz-Bravo et al. untersuchten, ob höhere Serumkupferwerte mit schweren Herz-Kreislauf-Ereignissen zusammenhängen. Serumkupfer bedeutet Kupfer im Blutserum. Es ist ein Biomarker, also ein Messwert im Körper, und nicht dasselbe wie die tägliche Kupferaufnahme über Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel.

Die Arbeit bündelte mehrere Beobachtungsstudien, weil frühere Arbeiten widersprüchliche Ergebnisse geliefert hatten. Ein weiterer Grund war methodisch: Frühere Übersichten hatten Schlaganfallarten teils nicht sauber getrennt und kardiovaskuläre Sterblichkeit nicht vollständig ausgewertet. Die Meta-Analyse sollte deshalb prüfen, ob die höchste Serumkupfer-Kategorie im Vergleich zur niedrigsten Kategorie mit höheren Risiken für MACE verbunden ist. MACE steht für „major adverse cardiovascular events“, also schwere kardiovaskuläre Ereignisse.

Studiendesign und Methoden

Die Autoren führten einen systematischen Review mit Meta-Analyse nach PRISMA-Standard durch. Das Protokoll war in PROSPERO registriert. Gesucht wurde in PubMed, Scopus und Web of Science für den Zeitraum vom 1. Januar 1980 bis zum 20. April 2022. Zusätzlich liefen Such-Alerts bis zum 23. Mai 2023. Eingeschlossen wurden Studien in Englisch, Französisch oder Spanisch.

Aufgenommen wurden longitudinale Beobachtungsstudien, also Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und sogenannte Hybrid-Designs, wenn sie Serumkupfer als Exposition und schwere kardiovaskuläre Ereignisse als Endpunkte berichteten. Studien zu Kupferaufnahme über die Ernährung wurden ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Arbeiten, die nur mittlere Kupferwerte zwischen Gruppen verglichen, ohne eine Risikoabschätzung zu erlauben.

Für die statistische Zusammenfassung verglichen die Autoren jeweils die höchste Serumkupfer-Kategorie mit der niedrigsten Kategorie. Dafür nutzten sie gepoolte Odds Ratios mit 95-%-Konfidenzintervallen aus Random-Effects-Modellen. Wenn mehrere adjustierte Modelle verfügbar waren, wurde das Modell mit der umfassendsten Adjustierung verwendet. Die Studienqualität wurde mit der Newcastle-Ottawa-Skala bewertet.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die Veröffentlichung berichtet im Ergebnisüberblick 16 eingeschlossene Studien mit insgesamt 41.322 Teilnehmenden. In der Charakteristiktabelle werden 15 Publikationen beschrieben, wobei eine Publikation mehr als einen kardiovaskulären Endpunkt beitrug. Diese Zählweise ist im Volltext nicht vollständig eindeutig; inhaltlich bleibt aber klar, dass die Auswertung auf mehreren Beobachtungsdatensätzen beruhte.

Die Studien stammten aus China, Finnland, Deutschland, Frankreich, den Niederlanden und den USA. Zehn Studien waren prospektive Kohortenstudien, fünf waren verschachtelte Fall-Kontroll-Studien und eine war eine Fall-Kontroll-Studie. Die Teilnehmenden waren Erwachsene; das im Volltext berichtete Alter reichte in den eingeschlossenen Arbeiten von 15 bis 99 Jahren. Zwölf von fünfzehn beschriebenen Publikationen wurden in der Qualitätsbewertung als hoch eingestuft, die übrigen als mittel.

Bereich	Datenbasis in der Meta-Analyse	Bedeutung
Serumkupfer	höchste gegen niedrigste Serumkupfer-Kategorie	Blutmarker, keine direkte Aussage zur Kupferaufnahme
Studiendesigns	Kohorten-, verschachtelte Fall-Kontroll- und Fall-Kontroll-Studien	Beobachtungsdaten, daher keine Kausalprüfung
Endpunkte	Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität	klinisch relevante Ereignisse
Länder	China, Finnland, Deutschland, Frankreich, Niederlande, USA	breite, aber heterogene Datenbasis

Intervention, Exposition und Vergleich

Es gab keine Intervention. Niemand erhielt in dieser Meta-Analyse gezielt Kupfer, und es wurde keine Supplementierung geprüft. Die Exposition war der gemessene Serumkupferwert.

Verglichen wurden Menschen in der höchsten Serumkupfer-Kategorie mit Menschen in der niedrigsten Kategorie innerhalb der jeweiligen Einzelstudie. Die Kategorien waren nicht in allen Studien gleich: Einige nutzten Tertile, andere Quartile oder Quintile; einzelne Arbeiten nutzten kontinuierliche Messwerte. Deshalb führten die Autoren keine Dosis-Wirkungs-Meta-Analyse durch.

Diese Unterscheidung ist wichtig: Ein höherer Serumkupferwert kann mehrere Gründe haben. Kupfer ist im Blut unter anderem an Ceruloplasmin gebunden. Ceruloplasmin kann bei Entzündung und Krankheitsprozessen ansteigen. Serumkupfer kann außerdem durch Leberstatus, Entzündung, Geschlecht, Alter, Begleiterkrankungen und andere Metalle beeinflusst werden. Die Meta-Analyse beschreibt daher Markerzusammenhänge, nicht die Wirkung einer höheren Kupferzufuhr.

Ergebnisse

Für den Gesamt-Schlaganfall war eine höhere Serumkupfer-Kategorie mit einem höheren Risiko verbunden. Der gepoolte Schätzer lag bei pOR 1,49 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,22 bis 1,82. Für ischämischen Schlaganfall lag der gepoolte Schätzer bei pOR 1,39 mit 95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,78. Für hämorrhagischen Schlaganfall wurde kein klarer Zusammenhang gefunden: pOR 1,29, 95-%-Konfidenzintervall 0,87 bis 1,91.

Für Myokardinfarkt beziehungsweise koronare Ereignisse fand die Meta-Analyse ebenfalls einen positiven Zusammenhang. Der gepoolte Schätzer wurde im Ergebnisteil mit pOR 1,34 und 95-%-Konfidenzintervall 1,13 bis 1,60 berichtet. Nach einer Sensitivitätsanalyse ohne ältere Studien mit besonders hohen Effektmaßen blieb der Schätzer praktisch ähnlich und lag bei pOR 1,31 mit 95-%-Konfidenzintervall 1,17 bis 1,46.

Für kardiovaskuläre Mortalität zeigte die Gesamtauswertung einen positiven Zusammenhang mit pOR 1,82 und 95-%-Konfidenzintervall 1,48 bis 2,23. Nach Entfernung älterer Studien mit besonders hohen Effektmaßen sank der Schätzer auf pOR 1,60 mit 95-%-Konfidenzintervall 1,39 bis 1,86. Die Autoren berichten außerdem, dass Studiendesign die Stärke des Zusammenhangs beeinflusste: In verschachtelten Fall-Kontroll-Studien war der Zusammenhang mit kardiovaskulärer Mortalität stärker als in prospektiven Kohortenstudien.

Bei der Interpretation ist die Richtung der Aussage begrenzt. Die Meta-Analyse zeigt, dass höhere Serumkupferwerte in diesen Beobachtungsdaten häufiger mit bestimmten kardiovaskulären Ereignissen einhergingen. Sie zeigt nicht, dass Kupferaufnahme diese Ereignisse verursacht.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Quelle ist keine Sicherheitsstudie zu Kupferpräparaten, keine Dosisstudie und keine UL-Bewertung. Sie berichtet keine unerwünschten Ereignisse aus einer Kupfergabe, weil keine Kupfergabe geprüft wurde.

Sicherheitsrelevant ist die Arbeit indirekt, weil sie hohe Serumkupferwerte als möglichen Risikomarker in Herz-Kreislauf-Kontexten beschreibt. Dieser Marker darf aber nicht mit einer Aussage über Nahrungskupfer oder Nahrungsergänzungsmittel verwechselt werden. Die Autoren schließen Studien zur Kupferaufnahme über die Ernährung ausdrücklich aus. Aus der Meta-Analyse lässt sich daher keine Grenze für sichere Kupferzufuhr und keine Einnahmeempfehlung ableiten.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist das Studiendesign. Alle eingeschlossenen Arbeiten waren Beobachtungsstudien. Solche Studien können Zusammenhänge zeigen, aber keine Ursache beweisen. Residual Confounding bleibt möglich. Das bedeutet: Auch nach statistischer Anpassung können andere Faktoren den Zusammenhang mitprägen, etwa Entzündung, Ernährungsmuster, Gesamtenergieaufnahme, Zinkstatus, andere Metalle, bestehende Erkrankungen oder kardiometabolische Risikofaktoren.

Eine zweite Grenze liegt in der Messgröße selbst. Serumkupfer ist kein reiner Aufnahmemarker. Da Ceruloplasmin ein Akutphaseprotein ist, können Entzündungsprozesse und Erkrankungen den Wert erhöhen. Ein hoher Serumkupferwert kann deshalb Ursache, Begleitzeichen oder Folge eines Krankheitsprozesses sein. Die Meta-Analyse kann diese Möglichkeiten nicht trennen.

Eine dritte Grenze betrifft die Vergleichbarkeit der Studien. Die Serumkupfer-Kategorien waren unterschiedlich definiert, die Endpunkte waren nicht vollständig gleich, und die Länder- und Altersstrukturen unterschieden sich. Die Autoren konnten deshalb keine Dosis-Wirkungs-Meta-Analyse berechnen. Für einige Endpunkte, besonders ischämischen Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität, spielte das Studiendesign erkennbar eine Rolle.

Was die Studie zeigt

Die Meta-Analyse zeigt, dass höhere Serumkupferwerte in mehreren Beobachtungsdatensätzen mit einem höheren Risiko für Gesamt-Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität verbunden waren. Die Schätzer blieben für Myokardinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität auch nach Sensitivitätsanalysen in positiver Richtung.

Die Arbeit zeigt außerdem, dass Serumkupfer als kardiovaskulärer Marker schwer zu deuten ist. Die Ergebnisse passen zu der Hypothese, dass Kupferstatus, Entzündung, oxidativer Stress und Herz-Kreislauf-Erkrankungen miteinander verbunden sein können. Die Daten reichen aber nicht aus, um aus Serumkupfer allein eine einfache Ursache-Wirkung-Kette abzuleiten.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt nicht, dass Kupferaufnahme aus Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln Herz-Kreislauf-Ereignisse verursacht. Studien zur Kupferaufnahme wurden nicht eingeschlossen. Sie zeigt auch nicht, dass eine Senkung oder Erhöhung der Kupferaufnahme das Risiko für Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskuläre Sterblichkeit verändert.

Die Studie liefert keine persönliche Dosierungsanweisung, keine Therapieempfehlung und keine Diagnoseregel. Sie ersetzt auch keine Sicherheitsbewertung zu tolerierbaren oberen Aufnahmemengen. Die Kernaussage bleibt eng: Hohe Serumkupferwerte können mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sein; aus diesen Beobachtungsdaten folgt aber keine Kausalität und keine Aussage zur Wirkung von Kupfersupplementen.

Eingeschlossene Einzelstudien

Die Meta-Analyse verweist auf folgende im Volltext sichtbare Einzelstudien beziehungsweise Datensätze. Die Liste dokumentiert, welche Studien die Übersichtsarbeit für ihre Auswertung herangezogen hat.

• Yepes-Calderon et al. (2023): Serumkupfer und kardiovaskuläre Mortalität in den Niederlanden.
• Isiozor et al. (2023): Serumkupfer und kardiovaskuläre Mortalität bei finnischen Männern.
• Shi et al. (2021): Serumkupfer und kardiovaskuläre Mortalität in China.
• Kunutsor et al. (2021): Serumkupfer und koronare Herzkrankheit bei finnischen Männern.
• Hu et al. (2021): Serumkupfer und Schlaganfallrisiko in China.
• Xiao et al. (2019): Serumkupfer und ischämischer beziehungsweise hämorrhagischer Schlaganfall in China.
• Wen et al. (2019): Plasma-Metalle und ischämischer Schlaganfall in China.
• Zhang et al. (2019): Plasmakupfer und erster Schlaganfall bei Menschen mit Hypertonie in China.
• Grammer et al. (2014): Kupfer, Ceruloplasmin und kardiovaskuläre beziehungsweise Gesamtmortalität in Deutschland.
• Leone et al. (2006): Zink, Kupfer, Magnesium und Mortalitätsrisiken in Frankreich.
• Marniemi et al. (2005): Serummineralstoffe und kardiovaskuläre Ereignisse bei älteren Menschen in Finnland.
• Ford (2000): Serumkupfer und kardiovaskuläre Mortalität in den USA.
• Reunanen et al. (1996): Serumcalcium, Magnesium, Kupfer, Zink und kardiovaskuläre Sterblichkeit in Finnland.
• Salonen et al. (1991): Serumkupfer und akuter Myokardinfarkt bei Männern in Ostfinnland.
• Kok et al. (1988): Serumkupfer, Zink und Sterblichkeit durch Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den Niederlanden.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Muñoz-Bravo et al. (2023) ist ein systematischer Review mit Meta-Analyse zu Serumkupfer und schweren kardiovaskulären Ereignissen.
• Die Suche umfasste PubMed, Scopus und Web of Science von 1980 bis April 2022; Such-Alerts liefen bis Mai 2023.
• Eingeschlossen wurden Beobachtungsstudien mit Serumkupfer als Exposition und MACE-Endpunkten.
• Die Veröffentlichung berichtet 16 eingeschlossene Studien mit insgesamt 41.322 Teilnehmenden; die Charakteristiktabelle beschreibt 15 Publikationen mit einem Fall von mehreren Endpunkten.
• Höhere Serumkupfer-Kategorien waren mit Gesamt-Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität assoziiert.
• Für hämorrhagischen Schlaganfall wurde kein klarer Zusammenhang gefunden.
• Die Auswertung prüfte Serumkupfer als Blutmarker, nicht Kupferaufnahme aus Lebensmitteln oder Supplementen.
• Die Daten sind beobachtend und erlauben keine Kausalaussage.
• Serumkupfer kann durch Entzündung, Ceruloplasmin, Leberstatus, Erkrankungen und andere Faktoren beeinflusst sein.
• Aus der Quelle folgt keine Einnahme-, Therapie-, Diagnose- oder Produktempfehlung.