Chen-Meta-Analyse: Saccharomyces boulardii neben Bismut-Quadrupeltherapie bei H. pylori

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	Chen et al. (2024). The effect of supplementing with Saccharomyces boulardii on bismuth quadruple therapy for eradicating Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Quellenart	systematisches Review mit Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien
Wirkstoff	Saccharomyces boulardii
Land/Kontext	Studien aus asiatischen Populationen; Autorengruppe aus Guizhou, China; Fachjournal Frontiers in Medicine
Datenbasis	6 randomisierte kontrollierte Studien mit 1.404 erwachsenen Patientinnen und Patienten
Population	Erwachsene mit H.-pylori-Infektion ohne vorherige professionelle H.-pylori-Behandlung
Zentrale Endpunkte	H.-pylori-Eradikationsrate unter Bismut-Quadrupeltherapie, allgemeine und spezifische unerwünschte Ereignisse
Originalquelle	https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1344702
PubMed / PMID	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38695028/; PMID: 38695028
DOI	10.3389/fmed.2024.1344702
Volltextstatus	frei verfügbar; Frontiers-Volltext, DOI, PubMed, PMCID PMC11061494 und Crossref-Metadaten geprüft

Chen und Mitarbeitende untersuchten, ob Saccharomyces boulardii in randomisierten Studien einen Unterschied macht, wenn es zusätzlich zu einer Bismut-Quadrupeltherapie gegen Helicobacter pylori eingesetzt wurde. Die Arbeit trennt zwei Fragen: Erstens die Eradikationsrate, also den Nachweis, dass H. pylori nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar war. Zweitens unerwünschte Ereignisse wie Durchfall, Verstopfung oder Blähbauch. Die Ergebnisse waren für Nebenwirkungsendpunkte deutlicher als für die Eradikationsrate.

Hintergrund und Fragestellung

Helicobacter pylori ist ein Magenbakterium, das in medizinischen Leitlinien mit Antibiotika-basierten Regimen behandelt wird. Eine häufige Behandlungsform ist die Bismut-Quadrupeltherapie. Sie kombiniert einen Protonenpumpenhemmer, ein Bismutsalz und zwei Antibiotika. Solche Regime können wirksam sein, gehen aber häufig mit Magen-Darm-Beschwerden und Therapieabbrüchen einher.

Saccharomyces boulardii ist eine lebende Hefe. Sie unterscheidet sich von bakteriellen Probiotika und wird in der H.-pylori-Forschung teils als Zusatz zu Eradikationsregimen untersucht. Die Frage der Meta-Analyse lautete: Verändert S. boulardii bei Erwachsenen unter Bismut-Quadrupeltherapie die Eradikationsrate und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur gleichen Bismut-Quadrupeltherapie ohne S. boulardii?

Methodik der Zusammenfassung

Die Arbeitsgruppe orientierte sich an PRISMA 2020 und registrierte das Protokoll im Open Science Framework. Gesucht wurde in PubMed, Embase, Web of Science und der Cochrane Library bis zum 1. November 2023. Eine Sprachbeschränkung wurde nicht angegeben. Zusätzlich prüften die Autorinnen und Autoren Referenzlisten.

Eingeschlossen wurden randomisierte kontrollierte Studien. Die Teilnehmer mussten erwachsene Personen mit H.-pylori-Infektion sein, die zuvor keine professionelle H.-pylori-Behandlung erhalten hatten. Die Interventionsgruppe erhielt S. boulardii zusammen mit Bismut-Quadrupeltherapie. Die Vergleichsgruppe erhielt die gleiche Bismut-Quadrupeltherapie ohne S. boulardii. Ausgeschlossen wurden Studien zu anderen Probiotika, Nicht-RCTs, Tierstudien, Reviews, Leitlinien, Kongressabstracts und Arbeiten ohne nutzbare Daten.

Die Ergebnisse wurden als relatives Risiko mit 95-%-Konfidenzintervall zusammengefasst. Das relative Risiko vergleicht das Ereignisrisiko zwischen zwei Gruppen. Ein Wert über 1 bedeutet bei der Eradikationsrate eine höhere Rate in der S.-boulardii-Gruppe. Ein Wert unter 1 bedeutet bei unerwünschten Ereignissen eine niedrigere Ereignisrate. Die Verzerrungsgefahr wurde mit dem Cochrane-Werkzeug RoB 2.0 bewertet.

Eingeschlossene Studien

Die Meta-Analyse umfasste sechs randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 1.404 Erwachsenen. Die Einzelstudien wurden zwischen 2017 und 2023 veröffentlicht. Mehrere Studien kamen aus China; eine Studie untersuchte zusätzlich Lactobacillus reuteri als eigenen Vergleichsarm, der für die S.-boulardii-Frage nicht mit der S.-boulardii-Gruppe gleichgesetzt werden darf.

Die Bismut-Quadrupelregime waren nicht einheitlich. Der Review nennt als wichtige Grenze, dass keine der eingeschlossenen Studien die klassische international empfohlene Kombination aus Protonenpumpenhemmer, Bismutsalz, Tetracyclin und Metronidazol prüfte. Auch Dosierung und Dauer von S. boulardii variierten: In einer Untergruppe wurden 500 mg pro Tag untersucht, in fünf Studien 1.000 mg pro Tag; die Dauer lag in den Untergruppen bei 14 oder 28 Tagen. Diese Mengen sind Protokolldaten aus Studien und keine Einnahmeempfehlung.

Die eingeschlossenen Arbeiten waren:

Einzelstudie	Kontext	Locator
Zhu et al. (2017). Influence of Saccharomyces boulardii sachets combined with bismuth quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication.	chinesische RCT zur initialen H.-pylori-Eradikation	https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.30.008
Zhu et al. (2018). Influence of two kinds of probiotics combined with bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication.	chinesische RCT mit zwei Probiotikaarmen; S.-boulardii-Arm getrennt zu betrachten	https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.28.007
He et al. (2019). Influence of different timing of Saccharomyces boulardii combined with bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication.	chinesische RCT zum Einnahmezeitpunkt im Studienprotokoll	https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.22.010
Zhao et al. (2021). Saccharomyces boulardii combined with quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication decreased the duration and severity of diarrhea: a multi-center prospective randomized controlled trial.	multizentrische RCT mit Fokus auf Diarrhödauer und -schwere	https://doi.org/10.3389/fmed.2021.776955
Naghibzadeh et al. (2022). Investigating the effect of quadruple therapy with Saccharomyces boulardii or Lactobacillus reuteri strain (DSMZ 17648) supplements on eradication of Helicobacter pylori and treatments adverse effects: a double-blind placebo-controlled randomized clinical trial.	doppelblinde placebokontrollierte RCT mit eigenem S.-boulardii-Arm	https://doi.org/10.1186/s12876-022-02187-z
He et al. (2023). The efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in addition to antofloxacin-based bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication: a single-center, prospective randomized-control study.	RCT zu antofloxacinbasierter Bismut-Quadrupeltherapie	https://doi.org/10.1177/17562848221147763

Ergebnisse

Alle sechs RCTs mit 1.404 Teilnehmenden berichteten Daten zur H.-pylori-Eradikationsrate. In der Intention-to-treat-Auswertung lag die Eradikationsrate bei 87,0 % in den Gruppen mit S. boulardii plus Bismut-Quadrupeltherapie und bei 83,3 % in den Gruppen mit Bismut-Quadrupeltherapie allein. Das gepoolte relative Risiko betrug 1,05 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,00 bis 1,10 und einem p-Wert von 0,03. Die statistische Heterogenität wurde mit I² = 0 % berichtet.

Die Per-protocol-Auswertung fiel zurückhaltender aus. Dort lag die Eradikationsrate bei 93,7 % gegenüber 91,0 %. Das relative Risiko betrug 1,03 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,00 bis 1,06 und einem p-Wert von 0,07. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Autorinnen und Autoren betonen außerdem, dass die Konfidenzintervalle nahe an der Nulllinie lagen und die hohe Grundwirksamkeit der Bismut-Quadrupeltherapie einen Zusatznutzen schwerer erkennbar machen kann.

Untergruppen nach Dauer des Bismut-Regimes und S.-boulardii-Menge zeigten keinen klar stabilen Eradikationsvorteil. Bei 10 Tagen Bismut-Quadrupeltherapie lag das relative Risiko bei 1,06, war aber nicht statistisch signifikant. Bei 14 Tagen lag es bei 1,04, ebenfalls nicht signifikant. Für 500 mg pro Tag beruhte die Auswertung nur auf einer Studie mit 104 Personen; für 1.000 mg pro Tag auf fünf Studien mit 1.300 Personen. Auch diese Mengen-Untergruppen waren nicht statistisch signifikant.

Deutlicher waren die Befunde zu unerwünschten Ereignissen. Vier RCTs mit 1.128 Teilnehmenden berichteten allgemeine unerwünschte Ereignisse. Die Rate lag bei 22 % in den S.-boulardii-plus-BQT-Gruppen und bei 39 % in den BQT-Gruppen ohne S. boulardii. Das relative Risiko betrug 0,56 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,44 bis 0,70.

Bei einzelnen Magen-Darm-Beschwerden waren die Unterschiede ebenfalls statistisch signifikant. Diarrhö trat in fünf RCTs bei 7,9 % gegenüber 25,7 % auf; das relative Risiko lag bei 0,29. Verstopfung trat in drei RCTs bei 2,9 % gegenüber 8,4 % auf; das relative Risiko lag bei 0,35. Abdominale Distension, also Blähbauch oder Aufgetriebenheit, trat in vier RCTs bei 4,9 % gegenüber 12,7 % auf; das relative Risiko lag bei 0,41. Für Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag und Schwindel fand die Meta-Analyse keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Arbeit liefert vor allem Daten zu häufigen, kurzfristig erfassten unerwünschten Ereignissen während der H.-pylori-Eradikationsregime. Der Befund spricht im Studienkontext für weniger allgemeine unerwünschte Ereignisse, weniger Diarrhö, weniger Verstopfung und weniger Blähbauch, wenn S. boulardii zusätzlich zur geprüften Bismut-Quadrupeltherapie eingesetzt wurde.

Die Meta-Analyse ist aber keine vollständige Sicherheitsbewertung für alle Personengruppen. Seltene Risiken von S. boulardii, zum Beispiel Fungämie bei schwer kranken, immunsupprimierten oder katheterisierten Personen, werden durch diese sechs RCTs nicht ausreichend geklärt. Auch Langzeitsicherheit, Produktqualität, Lebensfähigkeit der Hefezellen und genaue Stammidentität werden in dieser Arbeit nicht umfassend beantwortet.

Grenzen der Aussagekraft

Die Eradikationsbefunde sind vorsichtig zu lesen. In der Intention-to-treat-Auswertung war der Unterschied statistisch signifikant, aber klein. In der Per-protocol-Auswertung war er nicht statistisch signifikant. Die Autorinnen und Autoren selbst formulieren deshalb zurückhaltend, dass S. boulardii in Bismut-Quadrupeltherapie wahrscheinlich keinen großen Einfluss auf die Eradikationsrate hat.

Die Aussagekraft wird außerdem durch die kleine Zahl eingeschlossener Studien begrenzt. Nur sechs RCTs gingen in die Meta-Analyse ein. Dadurch waren Untergruppen zu Dauer und Menge von S. boulardii dünn besetzt. Eine Publikationsbias-Prüfung wurde nicht durchgeführt, weil weniger als zehn Studien verfügbar waren.

Ein weiteres Problem betrifft die Studienqualität. Fünf Studien hatten in mindestens einem Bereich „some concerns“, vor allem bei Abweichungen von der vorgesehenen Intervention. Nur eine Studie wurde insgesamt in diesem Bereich als niedriges Risiko beurteilt. Die meisten Studien waren nicht placebokontrolliert und nicht doppelblind. Das kann besonders subjektive Endpunkte wie unerwünschte Ereignisse beeinflussen.

Die Übertragbarkeit ist ebenfalls begrenzt. Die Arbeit fokussierte auf asiatische Populationen. Ob die Ergebnisse in anderen Gesundheitssystemen, Resistenzlagen, Bismut-Regimen oder mit anderen S.-boulardii-Stämmen gleich ausfallen, bleibt offen. Zudem prüften die eingeschlossenen Studien nicht die klassische Bismut-Quadrupeltherapie aus Protonenpumpenhemmer, Bismutsalz, Tetracyclin und Metronidazol.

Was die Studie zeigt

Die Meta-Analyse zeigt, dass sechs randomisierte Studien S. boulardii als Zusatz zu Bismut-Quadrupeltherapie bei erwachsenen H.-pylori-Patientinnen und -Patienten untersucht haben. Im zusammengefassten Material war der Unterschied bei häufigen unerwünschten Ereignissen klarer als der Unterschied bei der Eradikationsrate.

Die Arbeit zeigt außerdem, dass S. boulardii in den geprüften Regimen mit niedrigeren Raten von Diarrhö, Verstopfung und abdominaler Distension verbunden war. Diese Aussage bezieht sich auf die eingeschlossenen RCTs und deren Regime, nicht auf jede H.-pylori-Behandlung und nicht auf Probiotika allgemein.

Was die Studie nicht zeigt

Die Meta-Analyse zeigt nicht, dass S. boulardii eine H.-pylori-Behandlung ersetzt. Sie liefert keine Therapie-, Diagnose-, Einnahme-, Produkt- oder Kaufempfehlung. Sie beweist auch keinen großen oder robusten Zusatznutzen für die H.-pylori-Eradikationsrate, weil der Effekt klein war und die Per-protocol-Auswertung nicht statistisch signifikant ausfiel.

Die Arbeit zeigt nicht, welche Menge, Dauer, Produktform oder welcher Stamm für eine individuelle Person geeignet wäre. Die berichteten Mengen und Zeiträume sind Studienprotokolle. Sie dürfen nicht als allgemeine Anwendungsvorgabe verstanden werden. Auch für schwer kranke, immunsupprimierte oder katheterisierte Personen liefert diese Meta-Analyse keine ausreichende Sicherheitsgrundlage.

Fazit

Chen et al. liefern einen aktuellen, S.-boulardii-spezifischen Überblick zum H.-pylori-Begleitkontext unter Bismut-Quadrupeltherapie. In sechs RCTs mit 1.404 Erwachsenen war der Eradikationsunterschied klein und methodisch nicht stabil: statistisch signifikant in der Intention-to-treat-Auswertung, aber nicht signifikant in der Per-protocol-Auswertung. Belastbarer wirkt innerhalb dieser Arbeit der Befund zu häufigen unerwünschten Ereignissen, insbesondere Diarrhö, Verstopfung und abdominaler Distension. Die Aussage bleibt auf asiatische Populationen, variable Bismut-Regime und kurzfristig erfasste Studienendpunkte begrenzt.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Die Arbeit ist ein systematisches Review mit Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien.
• Gesucht wurde in PubMed, Embase, Web of Science und der Cochrane Library bis zum 1. November 2023.
• Eingeschlossen wurden 6 RCTs mit 1.404 erwachsenen Patientinnen und Patienten.
• Die Studien prüften S. boulardii zusätzlich zu Bismut-Quadrupeltherapie im Vergleich zur gleichen Bismut-Quadrupeltherapie ohne S. boulardii.
• Der zentrale Kontext war die H.-pylori-Eradikation; Nebenwirkungsendpunkte wurden getrennt ausgewertet.
• In der Intention-to-treat-Auswertung lag die Eradikationsrate bei 87,0 % gegenüber 83,3 %, relatives Risiko 1,05.
• In der Per-protocol-Auswertung lag die Eradikationsrate bei 93,7 % gegenüber 91,0 %, relatives Risiko 1,03; der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• Allgemeine unerwünschte Ereignisse traten in 22 % gegenüber 39 % auf, relatives Risiko 0,56.
• Diarrhö, Verstopfung und abdominale Distension traten in den S.-boulardii-Gruppen seltener auf.
• Für Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag und Schwindel fand die Meta-Analyse keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• Fünf von sechs Studien hatten bei mindestens einem Verzerrungsbereich „some concerns“; nur eine Studie war doppelblind placebokontrolliert.
• Die Ergebnisse beziehen sich vor allem auf asiatische Populationen und variable Bismut-Regime.
• Die eingeschlossenen Studien prüften nicht die klassische internationale Bismut-Quadrupeltherapie aus Protonenpumpenhemmer, Bismutsalz, Tetracyclin und Metronidazol.
• Die Meta-Analyse liefert keine persönliche Einnahme-, Therapie-, Diagnose-, Produkt- oder Kaufempfehlung.