Ehrhardt-Studie: Saccharomyces boulardii und antibiotikaassoziierte Diarrhö bei Erwachsenen

Kurzprofil

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Quelle	Ehrhardt et al. (2016). Saccharomyces boulardii to Prevent Antibiotic-Associated Diarrhea: A Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Trial.
Quellenart	multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie
Wirkstoff	Saccharomyces boulardii, als Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926 in Perenterol forte 250 mg
Land/Kontext	Deutschland; 15 rekrutierende Krankenhäuser
Datenbasis	2.444 gescreente Personen; 477 randomisierte Erwachsene
Population	hospitalisierte Erwachsene mit systemischer Antibiotikatherapie
Zentrale Endpunkte	antibiotikaassoziierte Diarrhö, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, unerwünschte Ereignisse
Originalquelle	https://doi.org/10.1093/ofid/ofw011
PubMed / PMID / PMCID	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26973849/; PMID: 26973849; PMCID: PMC4785405
DOI	10.1093/ofid/ofw011
Volltextstatus	Open Access über PubMed Central; PDF-Locator vorhanden

Antibiotikaassoziierte Diarrhö meint Durchfall, der zeitlich mit einer Antibiotikatherapie auftritt und nicht anders erklärt wird. Die Ehrhardt-Studie prüfte, ob Saccharomyces boulardii bei hospitalisierten Erwachsenen unter systemischen Antibiotika das Auftreten solcher Durchfälle verringert. Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö wurde zusätzlich erfasst, blieb in dieser Untersuchung aber selten.

Fragestellung

Frühere Studien und Übersichtsarbeiten hatten für Saccharomyces boulardii teils günstige Ergebnisse zur Vorbeugung antibiotikaassoziierter Diarrhö berichtet. Die Datenlage war jedoch durch unterschiedliche Durchfalldefinitionen, kleine Studien und methodische Unterschiede begrenzt. Ehrhardt et al. wollten deshalb in einer größeren, methodisch strengeren Erwachsenenstudie prüfen, ob eine definierte Saccharomyces-boulardii-Gabe das Risiko für antibiotikaassoziierte Diarrhö und Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö senkt.

Wichtig ist die enge Abgrenzung: Die Studie untersuchte Saccharomyces boulardii als einzelne lebende Hefe in einem konkreten Krankenhaussetting. Sie untersuchte nicht Probiotika allgemein und nicht den Vergleich verschiedener Stämme oder Produktklassen.

Studiendesign und Methoden

Die Studie war multizentrisch, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Zwischen Juni 2010 und Oktober 2012 nahmen akademische Krankenhäuser in Deutschland teil; 15 Zentren rekrutierten insgesamt 477 Personen. Die Zuteilung erfolgte im Verhältnis 1:1, zentral und computergestützt. Teilnehmende, Studienpersonal und Auswertende kannten die Gruppenzuteilung nicht.

Eingeschlossen wurden Erwachsene ab 18 Jahren, die im Studienzentrum hospitalisiert waren und eine systemische Antibiotikatherapie erhielten. Die Studienmedikation wurde möglichst früh nach Beginn der Antibiotikatherapie gestartet. Die mittlere Zeit bis zum Start lag bei einem halben Tag. Die Einnahmephase lief während der Antibiotikatherapie weiter und wurde nach Ende der Antibiotikatherapie für weitere 7 Tage fortgesetzt. Anschließend folgte eine Beobachtungszeit von 6 Wochen.

Die Forschenden definierten Durchfall vorab anhand mehrerer Kriterien. Die Hauptdefinition war strenger als die einfache WHO-Definition: mindestens 3 weiche oder flüssige Stühle innerhalb von 24 Stunden, und das über mindestens 2 Tage. Antibiotikaassoziierte Diarrhö wurde gezählt, wenn der Durchfall frühestens ab dem dritten Tag der Antibiotikatherapie begann. Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö verlangte zusätzlich einen passenden Erreger- oder Toxinnachweis beziehungsweise typische endoskopische Befunde.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Von 2.444 gescreenten Personen wurden 477 randomisiert. In der Saccharomyces-boulardii-Gruppe waren es 246 Personen, in der Placebogruppe 231 Personen. Das mittlere Alter lag bei 60,1 Jahren in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und bei 56,5 Jahren in der Placebogruppe. Insgesamt waren 56,4 % der Teilnehmenden männlich. Die mittlere Beobachtungszeit betrug etwa 44 Tage, die mittlere Dauer der Antibiotikatherapie 7,6 Tage.

Mehrere Gruppen wurden ausgeschlossen, darunter Personen mit zentralem Venenkatheter, Immunsuppression, aktueller oder chronischer Diarrhö, systemischer Antibiotikatherapie in den vorangegangenen 6 Wochen, systemischer antimykotischer Therapie, Schwangerschaft oder Stillzeit. Dadurch beschreibt die Studie vor allem hospitalisierte Erwachsene ohne besondere zusätzliche Risikofaktoren außer der laufenden Antibiotikatherapie.

Ein wichtiger methodischer Punkt ist die Dokumentation: 185 Teilnehmende füllten ihre Stuhltagebücher nicht über die gesamte Beobachtungszeit vollständig aus. Die Hauptauswertung nutzte dennoch alle 477 randomisierten Personen nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Zusätzlich wurden Sensitivitätsanalysen und eine Per-Protokoll-Auswertung durchgeführt.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die aktive Gruppe erhielt Perenterol forte 250 mg zweimal täglich. Die Kapseln enthielten Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926, beschrieben als Saccharomyces boulardii. Die Vergleichsgruppe erhielt ein optisch passendes Placebo. Beide Gruppen erhielten die jeweilige Studienmedikation zusätzlich zu der medizinisch vorgesehenen systemischen Antibiotikatherapie.

Die Angabe von 250 mg zweimal täglich beschreibt ausschließlich das Studienprotokoll. Aus dieser Menge folgt keine übertragbare allgemeine Mengenregel für andere Personen, andere Produkte, andere Stämme oder andere Behandlungssituationen.

Ergebnisse

Die Studie wurde vorzeitig wegen geringer Erfolgsaussicht beendet. Ursprünglich waren 1.520 Teilnehmende geplant. Nach langsamer Rekrutierung und unerwartet wenigen Ereignissen ergab eine verblindete Zwischenanalyse eine bedingte Power von etwa 10,5 %. Daraufhin wurde die Studie nach 477 randomisierten Personen gestoppt.

Insgesamt traten 40 Episoden antibiotikaassoziierter Diarrhö auf: 21 in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 19 in der Placebogruppe. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,87). Für den primären Endpunkt lag die Hazard Ratio bei 1,02 zugunsten keiner der Gruppen; das 95-%-Konfidenzintervall reichte von 0,55 bis 1,90, der p-Wert betrug 0,94.

Auch in zusätzlichen Analysen zeigte sich kein belastbarer Unterschied. Die Studie berichtet, dass Ergebnisse nach Per-Protokoll-Auswertung, Sensitivitätsanalysen und alternativen Durchfalldefinitionen konsistent blieben. Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö trat bei 4 von 477 Personen auf, also bei 0,8 % der Teilnehmenden. Damit war dieser Endpunkt zu selten, um daraus eine robuste eigene Aussage für Saccharomyces boulardii abzuleiten.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Für die Sicherheitsauswertung wurden alle Personen berücksichtigt, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. Das waren 245 Personen in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 222 Personen in der Placebogruppe. Mindestens ein unerwünschtes Ereignis trat bei 18 Personen in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe auf (7,3 %) und bei 12 Personen in der Placebogruppe (5,4 %); der Unterschied war nicht statistisch signifikant (p = 0,39).

Als möglicherweise mit der Studienmedikation zusammenhängend wurden in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe drei Ereignisse bewertet: Bauchkrämpfe, Blähungen sowie Übelkeit mit Erbrechen und vermindertem Appetit. In der Placebogruppe wurden fünf solche Ereignisse genannt, darunter Bauchschmerzen, Übelkeit, erhöhte Temperatur und allergisches Exanthem.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten 9-mal in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 3-mal in der Placebogruppe auf. Die Studie bewertete keines dieser schwerwiegenden Ereignisse als mit der Studienmedikation zusammenhängend. Die Sicherheitsdaten gelten für die eingeschlossene Studienpopulation; Personen mit zentralem Venenkatheter oder Immunsuppression waren ausgeschlossen.

Grenzen der Aussagekraft

Die Studie war methodisch stark angelegt, aber sie erreichte nur etwa ein Drittel der ursprünglich geplanten Teilnehmerzahl. Die geringe Ereigniszahl begrenzt die statistische Aussagekraft, besonders für Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö. Gleichzeitig argumentieren die Autorinnen und Autoren, dass die beobachteten Ereignisraten auch bei Erreichen der Zielgröße keinen klaren Gruppenvorteil erwarten ließen.

Die externe Übertragbarkeit ist begrenzt. Von 2.444 gescreenten Personen wurden 1.967 nicht eingeschlossen oder wollten nicht teilnehmen. Häufige Gründe waren Immunsuppression, fehlende Möglichkeit zur Studiendurchführung, aktuelle oder chronische Diarrhö und kürzlich erfolgte Antibiotikatherapie. Dadurch kann die Studie wenig über schwerer kranke Personen, immunsupprimierte Personen, Menschen mit zentralem Venenkatheter oder ambulante Versorgungssituationen sagen.

Eine weitere Grenze ist die unvollständige Stuhldokumentation bei einem relevanten Teil der Teilnehmenden. Die Auswertung nutzte dafür mehrere Sensitivitätsanalysen, dennoch bleibt die Dokumentationslast ein praktischer Schwachpunkt. Außerdem wurden frühere Krankenhausaufenthalte und frühere gastrointestinale Operationen nicht erfasst, obwohl solche Faktoren das Risiko für antibiotikaassoziierte Diarrhö beeinflussen können.

Was die Studie zeigt

Die Ehrhardt-Studie zeigt in dieser hospitalisierten Erwachsenenpopulation keinen statistisch nachweisbaren Vorteil von Saccharomyces boulardii gegenüber Placebo zur Verringerung antibiotikaassoziierter Diarrhö. Die zentrale Risikoschätzung lag praktisch bei 1, und das Konfidenzintervall war breit. Die Studie zeigt außerdem, dass Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö in dieser Population selten auftrat.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt nicht, dass Saccharomyces boulardii in allen AAD-Kontexten unwirksam ist. Dafür war die Population zu spezifisch, die Studie vorzeitig beendet und die Ereigniszahl niedrig. Sie zeigt auch keinen Vergleich aller Probiotika, keine Aussage zu Kindern, keine Aussage zu immunsupprimierten Personen oder Menschen mit zentralem Venenkatheter und keine Aussage zu anderen Saccharomyces-boulardii-Stämmen oder Produktformen.

Die Studie formuliert keine persönliche Anleitung zum Antibiotika-Kontext. Sie beschreibt ein klinisches Studienprotokoll und dessen Ergebnis.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Die Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie.
• Untersucht wurden hospitalisierte Erwachsene in Deutschland, die eine systemische Antibiotikatherapie erhielten.
• 2.444 Personen wurden gescreent; 477 Personen wurden randomisiert.
• 246 Personen wurden der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 231 Personen der Placebogruppe zugeteilt.
• Die Studienmedikation war Perenterol forte 250 mg zweimal täglich oder ein passendes Placebo.
• Die Einnahme begann möglichst früh nach Antibiotikastart, lief während der Antibiotikatherapie und danach weitere 7 Tage.
• Danach wurden die Teilnehmenden 6 Wochen beobachtet.
• Der primäre Endpunkt war antibiotikaassoziierte Diarrhö nach einer vorab definierten, strengen Durchfalldefinition.
• Es traten 21 AAD-Episoden in der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 19 in der Placebogruppe auf.
• Die Hazard Ratio für AAD betrug 1,02 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,55 bis 1,90.
• Der Unterschied war nicht statistisch signifikant (p = 0,94 für die Hazard Ratio; p = 0,87 für die Ereigniszahl).
• Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö trat bei 4 von 477 Personen auf.
• Mindestens ein unerwünschtes Ereignis wurde bei 7,3 % der Saccharomyces-boulardii-Gruppe und 5,4 % der Placebogruppe berichtet.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht als mit der Studienmedikation zusammenhängend bewertet.
• Die Studie wurde wegen geringer Erfolgsaussicht vorzeitig beendet.
• Die Aussagekraft ist durch die niedrige Ereigniszahl, den vorzeitigen Stopp, viele Nicht-Einschlüsse und unvollständige Stuhltagebücher begrenzt.
• Die Studie liefert keinen Hinweis auf einen AAD-Schutz in dieser konkreten Erwachsenen-Krankenhauspopulation.
• Die Studie untersucht Saccharomyces boulardii spezifisch und nicht Probiotika allgemein.