Langzeitwirkungen der Vitamine C und E, von Beta-Carotin und Zink auf die altersabhängige Makuladegeneration: AREDS-Bericht Nr. 35

Warum gerade diese Teilnehmenden untersucht wurden

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) betrifft die Netzhautmitte, die für scharfes Sehen wichtig ist. AREDS untersuchte Personen im Alter von 55 bis 80 Jahren, die bei Aufnahme an mindestens einem Auge eine bestkorrigierte Sehschärfe von 20/32 oder besser hatten. Die Rekrutierung erfolgte 1992 bis 1998 in elf spezialisierten Netzhautkliniken.

Die Ausgangsbefunde bestimmten das Risiko: Kategorie 1 bedeutete keine AMD und weniger als fünf kleine Drusen unter 63 µm; Drusen sind Ablagerungen unter der Netzhaut. Kategorie 2 umfasste frühe AMD mit kleineren oder mittelgroßen Drusen oder Pigmentveränderungen. In Kategorie 3 lagen unter anderem große Drusen von 125 µm oder eine geografische Atrophie außerhalb der Netzhautmitte vor, aber noch keine fortgeschrittene AMD. Bei Kategorie 4 war ein Auge bereits von fortgeschrittener AMD betroffen; das andere war das Studienauge. Das sind eng definierte Gruppen und keine Stichprobe zur allgemeinen Vorbeugung bei gesunden Menschen.

In der ursprünglichen Studienphase unterschieden sich die Fünfjahresraten fortgeschrittener AMD entsprechend stark: 1,3 % in Kategorie 2, 18 % in Kategorie 3 und 43 % in Kategorie 4. Diese Zahlen beschreiben den früheren Risikokontext, nicht die Zehnjahresergebnisse des Berichts 35. Für dessen Behandlungsanalyse nennt Tabelle 1 insgesamt 3476 Personen aus den Kategorien 2–4, darunter 2459 aus den Kategorien 3–4 und 901 aus Kategorie 4. Unter den 2459 Personen der Kategorien 3–4 waren 1324 mindestens 70 Jahre alt, 1353 Frauen, 231 aktuelle Raucher und 210 Personen mit Diabetes. Die vier ursprünglichen Arme umfassten dort 598 Personen unter Placebo, 636 unter Antioxidantien, 607 unter Zink und 618 unter der Kombination.

Was die Studie verglich und wie lange sie dauerte

AREDS begann als doppelt maskierte, randomisierte Studie: Die Zuteilung zu Placebo, Antioxidantien, Zink oder beiden Wirkstoffgruppen erfolgte per Zufall; die Tabletten sahen gleich aus. Die tägliche Studienformulierung der entsprechenden Arme enthielt 500 mg Vitamin C, 400 IU Vitamin E und 15 mg Beta-Carotin sowie 80 mg Zink als Zinkoxid und 2 mg Kupfer als Kupferoxid. Beta-Carotin wurde nur als Teil der Antioxidantienmischung geprüft. Diese Mengen beschreiben das Experiment und sind keine Einnahmeempfehlung. Zusätzlich wurde ein Multivitamin-Mineralstoff-Präparat mit RDA-Mengen angeboten.

Die randomisierte Phase endete im April 2001; ihre mediane Nachbeobachtung betrug 6,5 Jahre. Damals erfüllten ungefähr 75 % der Teilnehmenden die per Tablettenzählung definierte Einnahmetreue von mindestens 75 %. Danach folgten jährliche Beobachtungstermine bis zum 30. November 2005. Von 4757 ursprünglich aufgenommenen Personen lebten am Ende der klinischen Phase 4203; 3549 von ihnen (84,4 %) willigten in die weitere Nachbeobachtung ein. Der berichtete Verlust bei der Nachbeobachtung lag bei 2 % in der Studienphase und 4 % danach, ohne Unterschied zwischen den ursprünglichen Gruppen.

Der wichtigste Unterschied zwischen beiden Phasen: Ab 2003 wurde die AREDS-Formulierung allen Teilnehmenden kostenlos angeboten. Unter den Personen der Kategorien 3–4 stieg ihre Einnahme von nahezu null in den ersten zwei Jahren nach Studienende auf ungefähr 70 % in den letzten Beobachtungsjahren. Die tatsächliche Einnahme war schließlich in allen vier ursprünglichen Armen ähnlich. Der Zehnjahresbericht vergleicht somit die frühere Zuteilung, nicht zehn Jahre lang getrennt eingenommene Präparate.

Welche Augenbefunde gemessen wurden

Die beiden primären Endpunkte waren eine fortgeschrittene AMD und der Verlust von mindestens 15 Buchstaben auf einer standardisierten ETDRS-Sehtafel gegenüber Studienbeginn. Zertifizierte Untersucher maßen die bestkorrigierte Sehschärfe; Augenuntersuchungen fanden anfangs halbjährlich und später jährlich statt. Stereoskopische Netzhautfotos wurden ab dem zweiten Jahr jährlich zentral beurteilt. Außerdem unterschied der Bericht neovaskuläre AMD mit krankhafter Gefäßneubildung und zentrale geografische Atrophie, bei der der zentrale Netzhautbereich von ungefähr 500 µm betroffen war.

Die wichtigsten Augenvergleiche betrafen die Kategorien 3–4. Die Auswertung berücksichtigte Untersuchungstermine und AMD-Kategorie. Tabelle 2 gibt Odds Ratios (OR) an: Werte unter 1 sprechen im jeweiligen Modell für geringere Ereignis-Odds als unter ursprünglichem Placebo, sind aber weder relative Risiken noch absolute Risikominderungen. Die dortigen Intervalle sind als 99-%-Konfidenzintervalle bezeichnet.

Was sich nach zehn Jahren zeigte

Bei den Kategorien 3–4 lag die gerundete Zehnjahresrate fortgeschrittener AMD nach ursprünglicher Zuteilung zur Kombination bei 34 %, nach Placebo bei 44 %. Die zugehörige Abbildung zeigt für die Kombination genauer 34,1 %. Das modellierte OR der Kombination gegenüber Placebo betrug 0,66 (als 99-%-KI bezeichnet: 0,53–0,83; p < 0,001). Für die breitere Gruppe der Kategorien 2–4 lag es bei 0,69 (0,56–0,86; p = 0,001), für Kategorie 4 bei 0,56 (0,40–0,79; p < 0,001). Auch der reine Antioxidantienarm hatte in den Kategorien 3–4 ein niedrigeres modelliertes OR von 0,70 (0,56–0,88; p = 0,002); für Zink allein lag es bei 0,82 (0,66–1,02; p = 0,081). In getrennten Analysen der Kategorie 3 waren die Punktschätzer günstig, aber nicht statistisch gesichert; die Autoren verweisen auf weniger Ereignisse und damit begrenzte Teststärke. Die Zahlen zeigen keine eigenständige Wirkung von Beta-Carotin.

Bei neovaskulärer AMD fiel der Unterschied in den Kategorien 3–4 ebenfalls zugunsten der ursprünglichen Kombination aus: OR 0,60 (als 99-%-KI bezeichnet: 0,47–0,78; p < 0,001), in Kategorie 4 OR 0,44 (0,30–0,65; p < 0,001). Für zentrale geografische Atrophie zeigte sich dagegen kein entsprechend gesicherter Unterschied. In den Kategorien 3–4 lag das OR der Kombination bei 1,02 (0,71–1,45; p = 0,927); auch die Konfidenzbalken der anderen aktiven Arme schneiden in Abbildung 2 die Referenzlinie 1.

Beim Verlust von mindestens 15 ETDRS-Buchstaben betrugen die Zehnjahresraten in den Kategorien 3–4 45,7 % nach ursprünglicher Kombination und 53,8 % nach Placebo. Das OR der Kombination lag bei 0,71 (als 99-%-KI bezeichnet: 0,57–0,88; p = 0,002). Für eine Sehschärfe schlechter als 20/100 lag das OR in derselben Gruppe bei 0,72 (als 99-%-KI bezeichnet: 0,56–0,94; p = 0,015). Gerade bei diesem letzten Wert ist Vorsicht geboten: Das als 99-%-KI bezeichnete Intervall schließt 1 aus, während der angegebene p-Wert über 0,01 liegt. Ähnliche Spannungen treten bei weiteren Werten aus Tabelle 2 auf. Ohne geklärte Ursache lässt sich daraus keine eigene Signifikanzentscheidung ableiten. Abbildung 1 zeigt den Verlauf fortgeschrittener AMD.

Was zu Sterblichkeit und Sicherheit berichtet wurde

Für die Gesamtsterblichkeit untersuchte der Bericht die ursprünglichen Zuteilungen getrennt von den Augenendpunkten. Bei AMD-Kategorien 2–4 lag das adjustierte Hazard Ratio (HR) für Antioxidantien gegenüber keiner Antioxidantien-Zuteilung bei 1,06 (95-%-KI 0,93–1,21; p = 0,39), für Zink gegenüber keiner Zink-Zuteilung bei 0,83 (0,73–0,95; p = 0,008). Für zirkulatorische Todesursachen nennt Tabelle 3 beim Zinkvergleich ein als Risk Ratio bezeichnetes Maß von 0,80 (95-%-KI 0,64–0,99). Solche Modellwerte sind kein Beleg für einen isolierten Vitamin-A-Effekt oder für eine allgemeine Schutzwirkung.

Die Mortalitätsanalyse erfasste außerdem Ausgangsmerkmale: Höhere AMD-Kategorie, stärkere Kerntrübung und eine frühere Kataraktoperation waren jeweils mit höherer Gesamtsterblichkeit assoziiert. Die Modelle berücksichtigten unter anderem Alter, Geschlecht, Rauchen, BMI, Diabetes und weitere Erkrankungen. Assoziation bedeutet hier keine Ursache. Tabelle 1 nennt für die Mortalitätsanalyse 4753 Personen, während der Text 4757 Eingeschlossene nennt; die Differenz von vier Personen wird dort nicht erklärt.

Über zehn Jahre fand die Auswertung keinen statistisch signifikanten Anstieg von Krankenhausaufnahmen für einen der ursprünglichen Supplementarme. Die Autoren berichten auch keine festgestellten schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen der ursprünglichen Zuteilungen. Das schließt seltene oder anderswo auftretende Risiken nicht aus und belegt keine allgemeine Sicherheit einer Einnahme.

Was sich aus dem Bericht ableiten lässt – und was offen bleibt

Die stärkste Aussage betrifft Menschen mit den beschriebenen AMD-Risikobefunden und die ursprüngliche Kombination. Die spätere Beobachtungsphase war keine erneute Randomisierung der tatsächlichen Einnahme. Weil zuletzt ungefähr 70 % der Kohorte die Formulierung einnahmen, konnten die Autoren ihren Einfluss auf die Langzeitergebnisse nicht bestimmen. Zudem waren die weiter beobachteten Personen eher jünger, Nichtraucher und gesundheitlich günstiger gestellt als Ausgeschiedene. Die Kohorte war nach Einschätzung der Autoren gegenüber der Allgemeinbevölkerung besser ernährt, höher gebildet und gesünder. Wie weit sich die Befunde übertragen lassen, bleibt damit unklar. AMD und Sehverlust traten auch unter der Formulierung weiterhin auf; eine geeignete Einnahmedauer blieb unbekannt.

Der Bericht erschien 2013 in Ophthalmology als Autorenmanuskript und verlinkt eine Korrektur von 2016. Deren Inhalt ist hier nicht belegt. Der Originalbericht ist über den DOI, den PubMed-Eintrag und als PDF erreichbar. Die Studie wurde durch Mittel des National Eye Institute und der National Institutes of Health unterstützt; die Autoren erklärten, keine Interessenkonflikte offenzulegen zu haben. Wer die Rolle von Vitamin A als Nährstoff unabhängig von dieser Kombinationsstudie verstehen möchte, findet sie im Vitamin-A-Überblick.

Fazit

AREDS-Bericht 35 beschreibt bei ausgewählten AMD-Risikogruppen günstigere Langzeitbefunde nach ursprünglicher Zuteilung zu Antioxidantien plus Zink, besonders für fortgeschrittene und neovaskuläre AMD. Für zentrale geografische Atrophie zeigte sich kein entsprechender gesicherter Unterschied. Die spätere gemeinsame Einnahme der Formulierung begrenzt die kausale Deutung der Zehnjahresdaten. Weder Beta-Carotin noch Vitamin A wurden isoliert geprüft; aus diesem Bericht folgt keine Empfehlung zur eigenen Einnahme.