CARET: Beta-Carotin plus Retinylpalmitat bei Menschen mit hohem Lungenkrebsrisiko

Die CARET-Studie prüfte, ob eine tägliche Kombination aus Beta-Carotin und vorgeformtem Vitamin A bei Menschen mit hohem Lungenkrebsrisiko die Häufigkeit von Lungenkrebs und kardiovaskulären Todesfällen senken kann. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie wurde vorzeitig beendet, weil sich kein Nutzen zeigte und die Ereignisraten in der aktiv behandelten Gruppe ungünstiger ausfielen.

Hintergrund und Fragestellung

Lungenkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren zentrale Todesursachen in den USA. Beobachtungsdaten hatten nahegelegt, dass Carotinoide und Retinoide mit niedrigeren Risiken für Krebs oder kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden sein könnten. CARET übersetzte diese Hypothese in eine Primärpräventionsstudie bei Personen mit besonders hohem Lungenkrebsrisiko: Raucher, frühere Raucher und beruflich Asbest-exponierte Personen.

Die Kernfrage lautete, ob die Kombination aus 30 mg Beta-Carotin pro Tag und 25.000 IE Retinol als Retinylpalmitat pro Tag im Vergleich zu Placebo die Lungenkrebsinzidenz senkt. Zusätzlich wurden Todesfälle, kardiovaskuläre Todesfälle und andere Krebserkrankungen ausgewertet.

Studiendesign

CARET war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie zur Primärprävention. Die Gesamtzahl betrug 18.314 randomisierte Personen. Die aktive Intervention bestand im Hauptprotokoll aus 30 mg Beta-Carotin täglich plus 25.000 IE Retinol in Form von Retinylpalmitat täglich; die Vergleichsgruppe erhielt Placebo.

Der primäre Endpunkt war die Lungenkrebsinzidenz. Die Nachbeobachtung in der publizierten Hauptauswertung umfasste 73.135 Personenjahre, im Mittel 4,0 Jahre. Die aktive Intervention wurde im Januar 1996 beendet, 21 Monate früher als geplant. Die Studie war ursprünglich auf eine längere aktive Interventionszeit ausgelegt.

Vor der Randomisierung gab es laut CARET-Protokollbeschreibung eine dreimonatige Placebo-Run-in-Phase zur Prüfung der Einnahmetreue und zur Erfassung von Ausgangsbefunden. In den zugänglichen Hauptangaben waren keine vollständigen armweisen Randomisierungszahlen, keine detaillierten Adhärenzraten und keine vollständige Baseline-Tabelle enthalten.

Teilnehmer

Die Studienpopulation bestand aus zwei Hochrisikogruppen. Eine Gruppe umfasste 4.060 Männer mit beruflicher Asbestexposition. Für diese Gruppe nennt die CARET-Protokollbeschreibung als Haupteinschlusskriterien unter anderem ein Alter von 45 bis 69 Jahren, aktuelle oder frühere Raucheranamnese nach Protokoll, erste berufliche Asbestexposition mindestens 15 Jahre vor Randomisierung und entweder radiologische Zeichen asbestbezogener Veränderungen oder eine definierte Hochrisikotätigkeit.

Die zweite Gruppe umfasste 14.254 schwere Raucherinnen und Raucher, darunter 7.965 Männer und 6.289 Frauen. Für diese Gruppe nennt die Protokollbeschreibung ein Alter von 50 bis 69 Jahren, mindestens 20 Packungsjahre und aktuelles Rauchen oder Rauchstopp innerhalb der vorherigen sechs Jahre.

Weitere demografische Details, Vorerkrankungen, Ernährungsdaten und armweise Ausgangswerte wurden in den geprüften PubMed- und Volltextauszügen nicht vollständig verfügbar.

Ergebnisse

Während 73.135 Personenjahren Nachbeobachtung wurden 388 neue Lungenkrebsfälle diagnostiziert. Im Vergleich zu Placebo lag das relative Risiko für Lungenkrebs in der aktiv behandelten Gruppe bei 1,28 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,04 bis 1,57; der p-Wert betrug 0,02. Das spricht in dieser Studienpopulation für eine höhere Lungenkrebsinzidenz unter der Kombination aus Beta-Carotin und Retinylpalmitat.

Für andere Krebsarten wurden in der PubMed-Zusammenfassung keine statistisch signifikanten Risikounterschiede berichtet. Bei der Mortalität zeigte sich ebenfalls ein ungünstiges Muster in der aktiv behandelten Gruppe: Das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache lag bei 1,17 (95-%-Konfidenzintervall 1,03 bis 1,33), für Tod durch Lungenkrebs bei 1,46 (95-%-Konfidenzintervall 1,07 bis 2,00) und für Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen bei 1,26 (95-%-Konfidenzintervall 0,99 bis 1,61).

Die Originalpublikation formulierte das Ergebnis vorsichtig: Nach durchschnittlich vier Jahren Supplementierung zeigte die Kombination keinen Nutzen und könnte einen nachteiligen Effekt auf Lungenkrebsinzidenz sowie Todesfälle durch Lungenkrebs, kardiovaskuläre Erkrankungen und alle Ursachen gehabt haben. Die vorzeitige Beendigung der Intervention beruhte auf diesen Befunden.

Einordnung und Limitationen

Die methodische Stärke der Studie liegt in Größe, Randomisierung, Verblindung, Placebokontrolle und klinisch harten Endpunkten. Besonders relevant ist, dass die Studie eine Präventionshypothese aus Beobachtungsdaten direkt in einem kontrollierten Setting prüfte und dabei ein gegenläufiges Ergebnis fand.

Die Ergebnisse gelten jedoch nicht automatisch für alle Formen und Mengen von Vitamin A oder Carotinoiden. Untersucht wurde eine feste Kombination aus 30 mg Beta-Carotin und 25.000 IE Retinol als Retinylpalmitat pro Tag, nicht isoliertes Retinol, nicht isoliertes Beta-Carotin im Hauptvergleich und nicht die übliche Aufnahme aus Lebensmitteln. Die Population bestand aus Personen mit hohem Lungenkrebsrisiko, insbesondere schweren aktuellen oder früheren Rauchern und asbestexponierten Männern. Gut versorgte Nichtraucherinnen und Nichtraucher ohne vergleichbares Risikoprofil wurden damit nicht abgebildet.

Weil Beta-Carotin und Retinylpalmitat im Hauptprotokoll gemeinsam gegeben wurden, trennt die Hauptauswertung die Effekte der beiden Substanzen nicht sauber voneinander. Die Studie erlaubt daher keine eindeutige Aussage, ob der ungünstige Befund durch Beta-Carotin, vorgeformtes Vitamin A, die Kombination, die Risikopopulation oder eine Interaktion mit Rauchen beziehungsweise Asbestexposition erklärt wird. Detaillierte Nebenwirkungsprofile jenseits der berichteten Krebs- und Mortalitätsendpunkte waren in den geprüften Hauptangaben nicht vollständig verfügbar.

Fazit

CARET zeigte bei Rauchern, früheren Rauchern und asbestexponierten Personen keinen präventiven Nutzen der Kombination aus hoch dosiertem Beta-Carotin und Retinylpalmitat. Die aktiv behandelte Gruppe hatte eine höhere Lungenkrebsinzidenz und höhere Risiken für Gesamtmortalität sowie Lungenkrebssterblichkeit. Für die Bewertung von Vitamin-A- und Beta-Carotin-Supplementierung in Hochrisikogruppen ist diese Studie deshalb eine zentrale Sicherheitsquelle, ohne daraus Aussagen für alle Bevölkerungsgruppen oder alle Vitamin-A-Formen abzuleiten.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Studie: randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie bei 18.314 Personen mit hohem Lungenkrebsrisiko.
• Population: schwere aktuelle oder frühere Raucherinnen und Raucher sowie Männer mit beruflicher Asbestexposition.
• Intervention: 30 mg Beta-Carotin pro Tag plus 25.000 IE Retinol als Retinylpalmitat pro Tag; Vergleich mit Placebo.
• Primärer Endpunkt: Lungenkrebsinzidenz; zusätzlich Mortalität und andere Krebsarten.
• Ergebnis: 388 neue Lungenkrebsfälle in 73.135 Personenjahren; relatives Risiko für Lungenkrebs 1,28 (95-%-KI 1,04 bis 1,57; p=0,02) unter aktiver Behandlung.
• Sicherheit: relative Risiken für Gesamtmortalität 1,17, Lungenkrebssterblichkeit 1,46 und kardiovaskuläre Mortalität 1,26; die Intervention wurde 21 Monate vor Plan beendet.
• Grenze: Die Studie untersuchte eine feste Hochdosis-Kombination in Hochrisikogruppen und trennt die Effekte von Beta-Carotin und Retinylpalmitat nicht voneinander.