Thyreoglobulin als Biomarker für Jodmangel: eine Übersicht

Der Review von 2014 sieht Thyreoglobulin als möglichen Gruppenmarker der Jodversorgung bei Schulkindern. Für Erwachsene und Schwangere ist der Grenzwert nicht belegt.

Welche Frage und welche Studien wurden betrachtet?

Tg ist ein Vorläuferprotein der Schilddrüsenhormone T3 und T4. Seine Bildung kann durch das schilddrüsenstimulierende Hormon TSH angeregt werden. Der Review fragt, ob Tg zusammen mit der Jodkonzentration im Urin (UIC) den Jodstatus von Bevölkerungsgruppen abbildet. Seine klinische Verwendung zur Überwachung von Schilddrüsenkrebs wird dabei nicht bewertet.

Die Autoren suchten englischsprachige Arbeiten von Januar 1960 bis Oktober 2013 in Cochrane CENTRAL, Web of Science, PubMed und Medline und prüften Referenzlisten. Berücksichtigt wurden Arbeiten, die UIC und Tg klar berichteten; Personen mit bekannter Schilddrüsenerkrankung oder Tg-Antikörpern wurden aus den jeweiligen Auswertungen ausgeschlossen. Die Suche ergab 34 Artikel, die der Review als 38 Studien zählt, weil teils Gruppen desselben Artikels getrennt dargestellt wurden. Er fasst Beobachtungs- und Interventionsbefunde narrativ zusammen und berechnet keinen gepoolten Effekt. Das Abstract nennt neun Interventionsstudien; die Suchstrategie zählt neun randomisierte und zusätzlich zwei nicht randomisierte kontrollierte Studien. Diese Zählebenen und Angaben lassen sich aus dem Review nicht eindeutig vereinheitlichen. Daneben nennt die Suchstrategie drei Kohorten-, 23 Querschnittsstudien und einen Bericht zum Monitoring einer Jodierung. Die Autoren erklärten keinen Interessenkonflikt.

Was bedeuten UIC und Tg auf Gruppenebene?

Eine einzelne Urinprobe schwankt mit Flüssigkeitszufuhr, Ernährung und Tageszeit. Der Median vieler UIC-Messungen beschreibt eher die jüngere Versorgung einer Gruppe, nicht den Jodstatus einer Person. Tg kann sich über Wochen bis Monate ändern; das Schilddrüsenvolumen reagiert eher über Monate bis Jahre. Als Arbeitsdefinition nutzten die Autoren eine mediane UIC von mindestens 100 µg/L, bei Schwangeren mindestens 150 µg/L. Für Tg schlugen sie vor allem bei Schulkindgruppen einen Median unter 13 µg/L vor. Das ist weder ein individueller Diagnosewert noch ein für alle Altersgruppen validierter Grenzwert. Die im Review genannten Referenzintervalle von 4–40 µg/L für Kinder und 3–40 µg/L für Erwachsene sind davon zu unterscheiden.

Warum erschweren Messverfahren den Vergleich?

Der Review unterscheidet Radioimmunoassays (RIA) und immunometrische Verfahren (IMA). Tg-Antikörper können RIA-Werte nach oben und IMA-Werte nach unten verzerren. Von 34 Artikeln verwendeten 27 % RIA und 22 % immunoluminometrische Verfahren; die übrigen Methoden waren ebenfalls verschieden. Nur 22 der 34 Artikel erfassten Tg-Antikörper vor der Messung. Die referierte Antikörperhäufigkeit bei Erwachsenen von 3–13 % zeigt, warum fehlendes Screening Gruppenvergleiche beeinflussen kann.

Auch die Empfindlichkeit der Tests veränderte sich: Frühere RIA-Nachweisgrenzen von 50, 10 oder 1,6 µg/L sind mit neueren Tests um 0,5–1,0 µg/L oder höchstens 0,1 µg/L schwer vergleichbar. Zwischen Tests nennt der Review Abweichungen von 43–65 %; das Referenzmaterial CRM-457 verringerte sie nur um 14–27 %. Lediglich vier von 34 Artikeln nutzten CRM-457 als externe Qualitätskontrolle. Bei 29 gesunden Kindern korrelierten Tg-Werte aus Trockenblut und Serum stark (r = 0,98). Das belegt noch keine Austauschbarkeit zwischen Laboren und ist für Schwangere und Erwachsene nicht bestätigt.

Was fand der Review bei Schwangeren und Neugeborenen?

Sechs von acht Beobachtungsstudien bei jodarmen Schwangeren berichteten medianes Tg von mindestens 13 µg/L, insgesamt 16–67 µg/L. Eine Studie lag in allen drei Trimestern darunter, eine andere nur im zweiten. Von sechs Beobachtungsstudien mit Angaben zur Supplementnutzung fand lediglich eine bei Nutzerinnen etwa 15 µg/L niedrigeres Tg; daraus folgt kein kausaler Nutzen. Es fehlten zudem Studien an ausreichend jodversorgten Schwangeren, die UIC und Tg gemeinsam erhoben.

Drei Interventionsstudien mit je 66–131 Schwangeren untersuchten unterschiedliche Jodformen und Studienmengen von 150–300 µg Jod pro Tag. Tg fiel nicht durchgängig unter 13 µg/L. In einem Versuch mit 108 Frauen sank der Tg-Mittelwert unter 300 µg Jod pro Tag von 16,5 auf 8,3 µg/L, ohne Supplementierung von 16,6 auf 13,5 µg/L; der Unterschied zwischen Gruppen war nicht signifikant. Die dortige UIC wurde in µg/g Kreatinin angegeben. Ein weiterer Versuch mit 66 TPO-Antikörper-positiven Schwangeren fand im dritten Trimester unter 150 µg Jod pro Tag niedrigeres Tg als unter Placebo; diese Sonderpopulation ist nicht allgemein übertragbar, und die UIC wurde hier in µg/L berichtet. Bei 131 Frauen mit Jodsalz oder 200 beziehungsweise 300 µg Jod pro Tag waren Tg-Unterschiede nicht signifikant; eine Placebogruppe fehlte. Unterschiedliche Assays, kleine Gruppen und Nachbeobachtungen von zwei bis 24 Wochen nach der Geburt begrenzen den Vergleich. Alle genannten Mengen sind Studienexpositionen, keine Einnahmeempfehlungen.

Drei Studien maßen Tg im Nabelschnurblut, zwei davon nach mütterlichen Supplementationsversuchen. Dort lagen Werte ohne Jodgabe beziehungsweise mit Placebo bei 62–113 µg/L und mit mütterlicher Jodgabe bei 31–65 µg/L. Eine Beobachtung bei 140 Neugeborenen berichtete geometrische Tg-Mittel von 61,6 gegenüber 31,1 µg/L; Urin- und Blutprobe lagen jedoch fünf Tage auseinander. Der Review bezweifelt den zusätzlichen Nutzen von Nabelschnur-Tg und erwähnt TSH aus Fersenblut zwei bis drei Tage nach Geburt als damals gebräuchlicheren Marker. Das ist eine historische Einordnung, keine Screeninganweisung.

Warum sind die Befunde bei Schulkindern günstiger?

Vier von sechs Beobachtungsstudien an 5- bis 14-Jährigen fanden bei Jodmangel einen Gruppenmedian Tg von mindestens 13 µg/L. Zwei fanden ihn aber auch bei ausreichender Versorgung. Bei 2512 Schulkindern aus zwölf Ländern zeigte Tg über Gruppen mit sehr niedriger bis hoher UIC eine variable U-Form; der niedrigste Bereich lag ungefähr bei einer medianen UIC von 100–300 µg/L.

Vier Kinderinterventionen dauerten fünf bis zwölf Monate. In drei längeren Studien ging ein Anstieg der Gruppen-UIC von unter 100 auf mindestens 100 µg/L mit medianem Tg unter 13 µg/L einher. In einer randomisierten Studie an 184 Kindern von zehn bis 13 Jahren stieg die UIC im Jodarm über 28 Wochen von 66 auf 145 µg/L, während Tg von 16,5 auf 8,5 µg/L sank; untersucht wurden 150 µg Jod pro Tag gegenüber Placebo. Eine andere Studie randomisierte 169 Kinder auf fünf unterschiedliche Jodölgruppen ohne unbehandelte Kontrolle. Trotz sinkendem Tg nach fünf Monaten lag der Median nur in einer von drei Gruppen mit ausreichender UIC unter 13 µg/L. Die oralen Einmalmengen von 120, 240, 480 oder 960 mg Jod und die intramuskuläre Einmalmenge von 480 mg Jod beschreiben allein dieses Studiendesign.

Ein Tabellenwiderspruch bleibt offen: Zu türkischen Kindern behauptet Tabelle 4 ein niedrigeres Tg bei schwerem Jodmangel, zeigt für Yiğilca aber UIC 13 µg/L und Tg 59,1 µg/L, gegenüber Düzce mit UIC 96 µg/L und Tg 10,9 µg/L. Der Richtungssatz und die Zahlen passen nicht zusammen. Der Review stützt damit keinen ausnahmslosen Grenzwert.

Was zeigen die Daten zu Erwachsenen?

Hier ist die Beziehung deutlich uneinheitlicher. Acht von zwölf Beobachtungsstudien berichteten selbst in jodarmen Gruppen medianes Tg unter 13 µg/L; auch Gruppen mit hoher UIC lagen darunter. In einer chinesischen Auswertung standen Gruppenmediane der UIC von mindestens 300 µg/L ebenfalls neben Tg unter 13 µg/L. Umgekehrt gingen in zwei dänischen Querschnitten vor und nach verpflichtender Salzjodierung steigende UIC und sinkende Tg-Werte zusammen: in Kopenhagen 61 auf 99 µg/L und 11,5 auf 9,1 µg/L, in Aalborg 45 auf 86 µg/L und 15,4 auf 9,3 µg/L. Dieser Zeitvergleich ist keine randomisierte Individualintervention.

Auch Tabelle 4 enthält bei Erwachsenen einen Richtungswiderspruch: Sie nennt deutsches Tg niedriger als schwedisches, obwohl die Zahlen bei 1291 Erwachsenen 43,0 gegenüber 21,2 µg/L lauten. Die zugehörige UIC beträgt 63 gegenüber 141 µg/g Kreatinin, nicht µg/L. Die Aussage zur Richtung bleibt daher unsicher.

In einer randomisierten Studie mit 100 Erwachsenen von 60 bis 80 Jahren senkten Arme mit 80 µg Jod pro Tag, teils zusätzlich 100 µg Selen pro Tag, Tg nach zwölf Wochen. Die Gruppen-UIC blieb jedoch im jodarmen Bereich und Tg bei mindestens 13 µg/L. Eine Cross-over-Studie mit 30 regelmäßig Jodsalz nutzenden Erwachsenen fand unter Supplementarmen von 100, 200 oder 300 µg Jod pro Tag über zwei Monate keine signifikanten Tg-Unterschiede zwischen Gruppen; die Ausgangsversorgung war ausreichend. Laut Review fehlte ein placebokontrollierter Erwachsenenversuch, der zugleich einen UIC-Anstieg von unter 100 auf mindestens 100 µg/L und einen Tg-Abfall von mindestens 13 auf unter 13 µg/L zeigte. Der Kinder-Grenzwert ist für Erwachsene nicht bestätigt.

Fazit

Der Review macht Tg zu einem möglichen ergänzenden Gruppenmarker bei Schulkindern, besonders zusammen mit UIC. Messmethoden, Antikörper, widersprüchliche Tabellenangaben und die wenigen gut kontrollierten Interventionen begrenzen die Sicherheit. Bei Erwachsenen und Schwangeren lassen sich die Schulkindbefunde nicht einfach übertragen. Eine Veränderung des Biomarkers beweist keinen klinischen Nutzen; aus den Studienmengen folgt auch keine Sicherheits- oder Zufuhr-Obergrenze. Weitere Grundlagen zur Rolle von Jod bietet die Jodübersicht.

Zusätzliche Originalzugänge zur selben Quelle:

Quellen

Zheng Feei Ma; Sheila A. Skeaff (2014). Thyroglobulin as a Biomarker of Iodine Deficiency: A Review. Thyroid. DOI: 10.1089/thy.2014.0052. PMID: 24762031.