Probiotika als vielversprechende Therapie zur Verringerung von Rückfällen bakterieller Vaginose bei Frauen? Ein systematischer Review und eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien

Welche Frage untersuchte der Review?

Chieng und Kollegen veröffentlichten ihre Metaanalyse im September 2022. Sie untersuchten, ob Probiotika das Wiederauftreten bakterieller Vaginose nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung beeinflussen. Entscheidend ist dieser zeitliche Ablauf: Die Studien sollten Frauen nach antibiotischer Behandlung und bestätigter Heilung einschließen. Der Review prüft damit Rückfälle, nicht den Ersatz einer akuten Behandlung durch Probiotika.

Vorgesehen waren Frauen ab 18 Jahren vor der Menopause, die weder schwanger waren noch stillten. Frauen mit HIV wurden ausgeschlossen. Für die anfängliche Diagnose verlangte der Review mindestens drei von vier Amsel-Kriterien oder einen Nugent-Wert von sieben bis zehn Punkten. Amsel bezeichnet eine Kombination klinischer Kriterien, Nugent eine Bewertung des Bakterienbilds. Als Heilung galten weniger als drei Amsel-Kriterien oder ein Nugent-Wert unter sieben Punkten.

Ein Rückfall wurde frühestens nach einem Menstruationszyklus beziehungsweise 28 Tagen ab bestätigter Heilung geprüft. Bei mehreren Nachbeobachtungen wählten die Autoren den ersten geeigneten Zeitpunkt. Die Aussagen betreffen daher vor allem diesen frühen Rückfallzeitraum.

Wie wurden die Studien ausgewählt?

Die englischsprachige Suche umfasste Januar 2000 bis zum 27. Dezember 2021. Gesucht wurde in PubMed, MEDLINE/Ovid, Web of Science, Scopus, Embase, ProQuest und Cochrane, außerdem in Registern, Literaturverzeichnissen und grauer Literatur. Zwei Personen prüften unabhängig; bei Uneinigkeit wurde eine dritte hinzugezogen. Das Verzerrungsrisiko wurde mit RoB 2, die Sicherheit der Gesamtevidenz mit GRADE bewertet.

Aus 8162 Datenbanktreffern wurden 3748 Datensätze gescreent und 65 Volltexte geprüft. Eingeschlossen wurden zehn randomisierte Studien mit insgesamt 1234 Frauen. Die Dokumentation ist nicht völlig widerspruchsfrei: Der erste Anhang ist mit 55 ausgeschlossenen Studien überschrieben, seine nummerierte Liste endet aber bei 50.

Auch die Registrierung ist uneinheitlich angegeben. Methodenteil und Abstract-Methoden nennen CRD42022302044, der gesonderte Registrierungsabschnitt des Abstracts dagegen CRD42021290613. Diese beiden Nummern werden hier nicht stillschweigend vereinheitlicht.

Welche Probiotika wurden geprüft?

Drei Studien nutzten orale, sieben vaginale Probiotika. Sieben verglichen mit Placebo, drei mit Metronidazol allein. Zwei Studien beschrieben die vorausgehende Behandlung nicht genauer. Die Präparate enthielten unterschiedliche Arten und Stämme, darunter L. crispatus, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. gasseri und weitere Kombinationen. Sie sind deshalb nicht als ein einheitliches Produkt zu verstehen.

Die Anwendung reichte von täglichen Kursen mit Pausen bis zu wöchentlichen Gaben über mehrere Monate. Beispielsweise untersuchte Cohen vaginal L. crispatus CTV-05 mit zwei Milliarden koloniebildenden Einheiten je Gabe über elf Wochen: vier tägliche Gaben in der ersten Woche, danach zweimal wöchentlich für zehn Wochen, nach fünf Tagen vaginalem Metronidazolgel. Koloniebildende Einheiten, kurz KBE, beschreiben die Zahl vermehrungsfähiger Mikroorganismen. Bradshaw untersuchte dagegen ein vaginales Pessar mit L. acidophilus KS400 und zusätzlich 0,03 mg Östriol. Dieser Zusatz ist eine wichtige Besonderheit des Präparats.

Andere Studien prüften einzelne Stämme, Mischungen oder wechselnde Anwendungsphasen. Bohbot setzte L. crispatus IP 174178 ein; Larsson kombinierte L. gasseri und L. rhamnosus. Die Marcone-Studien nutzten wöchentliche vaginale Gaben von L. rhamnosus, Ya eine vaginale Mischung mit S. thermophilus. Vujic und Zhang untersuchten oral L. rhamnosus GR-1 und L. reuteri RC-14; Reznichenko eine orale Mischung aus L. crispatus, L. brevis und L. acidophilus.

Der Haupttext fasst die Mengen als oral 1,0–5,4 Milliarden KBE pro Tag und vaginal 40 000 KBE bis 8,0 Milliarden KBE pro Tag zusammen. Er nennt acht bis 60 kumulative Anwendungstage vor der Rückfallprüfung. Diese Übersicht ist kein universelles Tagesregime: Die Anhänge enthalten Wochenpläne und Einzelgaben. Bei Reznichenko ist zudem nicht eindeutig getrennt, ob die genannten 5,4 Milliarden KBE eine Tages- oder Einzelgabe bezeichnen. Aus diesen Studienangaben lässt sich kein persönliches Einnahme- oder Anwendungsschema ableiten.

Wie groß war der beobachtete Unterschied?

Das zusammengefasste relative Rückfallrisiko betrug 0,55. Das 95 %-Konfidenzintervall reichte von 0,33 bis 0,91; der Haupttext nennt p = 0,026. Im Durchschnitt der eingeschlossenen Studien lag das Risiko damit relativ um 45 % niedriger. Das ist keine Senkung um 45 Prozentpunkte und keine Erfolgsgarantie für ein bestimmtes Präparat.

Für die absoluten Ereigniszahlen ist eine Unstimmigkeit wichtig: Die Ergebnisgrafik und Tabelle 1 ordnen 101 Rückfälle bei 682 Frauen der Probiotikagruppe und 141 bei 552 Frauen der Kontrollgruppe zu. Der Fließtext bezeichnet dagegen 682 Frauen als Kontrollgruppe und 552 als Interventionsgruppe. Die Gruppenbezeichnungen widersprechen sich.

Der Ergebnistext berichtet eine absolute Risikoreduktion von 12,12 %, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 2,18 bis 17,06 %. Gemeint ist ein absoluter Unterschied der Rückfallrisiken. Außerdem nennt er eine „Number needed to treat“ von 8,25, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 5,86 bis 45,85. Diese Kennzahl beschreibt rechnerisch, bei wie vielen Personen unter den untersuchten Bedingungen eine Zusatzanwendung einem zusätzlichen verhinderten Rückfall entspräche.

Tabelle 1 druckt jedoch neben der absoluten Risikodifferenz von 12,12 % das Intervall 5,86–45,85, das im Fließtext zur anderen Kennzahl gehört. Dieses Tabellenintervall lässt sich daher nicht verlässlich als Prozentangabe verwenden. Die absoluten Kennzahlen sind als Angaben des Ergebnistexts zu lesen, nicht als widerspruchsfrei bestätigte persönliche Aussicht.

Wie unterschiedlich waren die Studienergebnisse?

Die Autoren nutzten ein Random-Effects-Modell, das Unterschiede zwischen den Studien berücksichtigt. Es beruhte auf Mantel–Haenszel-Gewichten ohne Kontinuitätskorrektur; die Zwischenstudienvarianz wurde mit Paule–Mandel, die Konfidenzintervalle mit Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman bestimmt. Diese Verfahren beschreiben die statistische Zusammenführung, gleichen aber unterschiedliche Präparate und Studienbedingungen nicht aus.

I² betrug 45,4 %, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0 bis 73,7 %. Das Maß beschreibt Unterschiede über zufällige Schwankungen hinaus. Besonders aufschlussreich ist das Vorhersageintervall für das relative Risiko: Es reichte von 0,16 bis 1,93. Für eine weitere vergleichbare Studie umfasst diese Spannweite sowohl einen günstigen Befund als auch ausbleibenden Nutzen oder ein ungünstigeres Ergebnis.

Die Autoren bewerten die Gesamtevidenz als moderat. Sie werteten wegen mangelhafter oder unzureichend berichteter verdeckter Gruppenzuteilung ab. Zhang und beide Marcone-Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko, Bohbot, Bradshaw und Larsson gaben Anlass zu Bedenken. Vujic, Reznichenko, Ya und Cohen wurden als niedriges Risiko bewertet. Für Reznichenko stimmen die verschiedenen Darstellungen der Qualitätsbewertung überein.

Halten Zusatzanalysen den Befund aufrecht?

Nach Ausschluss der drei Studien mit hohem Verzerrungsrisiko blieb bei sieben Studien ein günstiger Befund: RR 0,54, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,38 bis 0,77. Allerdings zeigen die Grafiken zum einzelnen Weglassen von Studien, dass nach Ausschluss von Bohbot, Reznichenko oder Ya das jeweilige Konfidenzintervall den Wert ohne Unterschied einschloss. Die statistische Signifikanz blieb also nicht bei jeder Auslassung erhalten.

Beim Ausschluss von Studien mit verzerrter Ergebnisberichterstattung stimmen Abstract und Volltext nicht überein. Der Volltext berichtet nach Ausschluss zweier Studien ein RR von 0,53, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,37 bis 0,76 und p = 0,004. Das Abstract ordnet diesem Ausschluss stattdessen das Intervall 0,39–0,74 und p = 0,002 zu. Im Volltext gehören diese Werte zum Ausschluss der offenen Studie.

Eine weitere wichtige Grenze zeigt die Anpassung für Effekte kleiner Studien. Der Haupttext bezeichnet den Befund nach Rücker-Anpassung weiter als wirksam und nennt „g = 0,74“. Der zugehörige Anhang berichtet dagegen ein adjustiertes relatives Risiko von 0,7359, mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,4284 bis 1,2640 und p = 0,2665. Dieses Intervall schließt den Wert ohne Unterschied ein; ein statistisch gesicherter Vorteil lässt sich daraus nicht ableiten.

Zusätzliche Modelle fanden bei nur zehn Studien keinen eindeutigen Einfluss von Anwendungsweg, kumulativer Menge, Anwendungstagen oder Artenzahl. Im gemeinsamen Modell aus Menge und Anwendungsweg war der Gesamttest nicht signifikant, obwohl der einzelne Mengenprädiktor p = 0,039 erreichte. Auch die Prüfung durch Permutation bestätigte keinen signifikanten Gesamteffekt. Daraus folgen weder eine optimale Menge noch die Gleichwertigkeit oraler und vaginaler Präparate.

Was ist zur Verträglichkeit bekannt?

Acht der zehn Studien untersuchten unerwünschte Ereignisse; die beiden Marcone-Studien taten dies nicht. Genannt wurden vor allem vaginaler Juckreiz und Ausfluss, daneben Bauchbeschwerden und häufiges Wasserlassen. Eine einheitliche zusammengefasste Sicherheitsrate bietet der Review nicht.

Bei Larsson wurde eine vermutete allergische vaginale Reaktion bei einer von 48 Frauen im Probiotikaarm berichtet, entsprechend 2,1 %. Bei Cohen nennt der Anhang unerwünschte Ereignisse bei 132 von 152 Frauen mit Probiotika, also 87 %, gegenüber 60 von 76 Kontrollpersonen, also 79 %. Schwere Ereignisse wurden dort nicht der Intervention zugeschrieben. Solche unterschiedlichen Erfassungen lassen sich nicht zu einer pauschalen Aussage „gut verträglich“ verkürzen.

Auch eine Verträglichkeitsangabe ist widersprüchlich: Der Review nennt eine von 98 Personen mit Unverträglichkeit oraler Einnahme. Der Anhang ordnet die Angabe Bohbot zu, beschreibt aber eine vaginale Intervention und einen Testarm mit 50 Personen. Weder Anwendungsweg noch Bezugsgruppe lassen sich hier eindeutig zusammenführen. Die fehlenden Daten und kurzen Beobachtungszeiten begrenzen allgemeine Sicherheitsfolgerungen.

Einordnung und Originalzugänge

Finanziert wurde der Review durch das Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Centre, Projekt FF-2021-031/1. Die Autoren erklären keine kommerziellen oder finanziellen Beziehungen, die als potenzielle Interessenkonflikte gelten könnten. Das ist ihre Erklärung, kein unabhängiger Nachweis.

Die Ergebnisse betreffen ausgewählte, nicht schwangere und nicht stillende Frauen nach bestätigter Heilung. Verschiedene Präparate, begrenzte Nachbeobachtung, Probleme bei Verblindung und Zuteilung sowie die Beschränkung auf englische Studien schränken die Übertragbarkeit ein. Einen breiteren Überblick gibt Probiotika: lebende Mikroorganismen, klare Grenzen.

Dieselbe Originalarbeit ist über den DOI-Zugang, den PubMed-Eintrag, den Verlagsvolltext und die PDF-Fassung erreichbar. Der Quellenbeleg unten führt zum PMC-Volltext.

Fazit

Die Metaanalyse liefert einen Hinweis auf weniger Rückfälle bakterieller Vaginose nach Probiotika unter den untersuchten Bedingungen. Die große Spannweite möglicher Ergebnisse, nicht durchgehend bestätigende Zusatzanalysen und widersprüchliche Originalangaben begrenzen die Sicherheit. Daraus folgt weder ein bevorzugtes Präparat noch eine individuelle Anwendungs- oder Behandlungsempfehlung.