Guo et al. 2019: Probiotika zur Vorbeugung antibiotikaassoziierter Diarrhö bei Kindern

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	Guo et al. (2019). Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea.
Quellentyp	Cochrane Review mit Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien
Land/Kontext	internationale Studienbasis; Cochrane Database of Systematic Reviews
Sprache	Englisch
Wirkstoffbezug	Probiotika als definierte lebende Mikroorganismen bei Kindern unter Antibiotikatherapie
Datenbasis	33 randomisierte kontrollierte Studien mit 6.352 Kindern
Altersbereich	3 Tage bis 17 Jahre
Zentrale Endpunkte	Auftreten antibiotikaassoziierter Diarrhö, Dosis-Subgruppen, Dauer der Diarrhö, unerwünschte Ereignisse
Originalquelle	https://doi.org/10.1002/14651858.CD004827.pub5
PubMed	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039287/
Volltext	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6490796/
DOI/PMID/PMCID	DOI 10.1002/14651858.CD004827.pub5; PMID 31039287; PMCID PMC6490796
Volltextstatus	frei verfügbar über Cochrane/PubMed Central

Antibiotikaassoziierte Diarrhö ist bei Kindern ein eigener Studienkontext. Guo et al. prüften, ob Probiotika bei Kindern, die Antibiotika erhielten, mit weniger Durchfallfällen verbunden waren. Der Review fand ein deutliches Signal zugunsten von Probiotika, begrenzte dieses Signal aber auf die untersuchten Kinder, kurzen Beobachtungszeiträume, konkreten Mikroorganismen und Studienbedingungen.

Fragestellung

Die Übersichtsarbeit untersuchte zwei Fragen. Erstens: Senken Probiotika bei Kindern unter Antibiotikatherapie das Risiko für antibiotikaassoziierte Diarrhö? Zweitens: Welche unerwünschten Ereignisse wurden in den randomisierten Studien berichtet?

Der Endpunkt war nicht allgemeine Darmgesundheit, nicht Reisediarrhö und nicht Durchfall ohne Antibiotikakontext. Die Quelle betrachtete Kinder von der Neugeborenenzeit bis zum Jugendalter, die Antibiotika erhielten. Dadurch ist sie getrennt von Erwachsenenreviews zu lesen.

Wichtig ist auch die Probiotika-Breite. Die eingeschlossenen Studien verwendeten verschiedene Bakterien und Hefen, teils einzeln, teils kombiniert. Der Review liefert daher kein einheitliches Standardprodukt und keinen allgemeinen Stammnachweis für alle Probiotika.

Studiendesign und Methoden

Guo et al. führten einen Cochrane Review mit Meta-Analyse durch. Eingeschlossen wurden randomisierte, parallele kontrollierte Studien mit Kindern von 0 bis 18 Jahren, die Antibiotika erhielten. Die Probiotika wurden mit Placebo, keiner Zusatzbehandlung oder einer aktiven alternativen Vorbeugung verglichen.

Die Suche umfasste MEDLINE, Embase, CENTRAL, CINAHL und Web of Science von Datenbankbeginn bis zum 28. Mai 2018. Zusätzlich wurden Studienregister wie ISRCTN und ClinicalTrials.gov, NICE Evidence Services sowie Referenzlisten relevanter Artikel geprüft.

Studienauswahl, Datenextraktion und Bewertung des Verzerrungsrisikos wurden unabhängig durch zwei Autoren durchgeführt. Für dichotome Endpunkte wurden gepoolte Risikoverhältnisse oder Risikodifferenzen berechnet. Für die Dauer der Diarrhö wurde die mittlere Differenz verwendet. Die Sicherheit der Aussagen wurde mit GRADE bewertet.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die Datenbasis umfasste 33 randomisierte kontrollierte Studien mit 6.352 Kindern. Das Alter reichte von 3 Tagen bis 17 Jahren. Die Nachbeobachtung war kurz und lag je nach Studie zwischen 5 Tagen und 12 Wochen.

Die Studien schlossen überwiegend Kinder ein, die im Rahmen einer Antibiotikatherapie ambulant oder stationär beobachtet wurden. Die genaue Antibiotikatherapie, die Definition von Durchfall, das Ausgangsrisiko und die Begleitbedingungen unterschieden sich zwischen den Einzelstudien.

Das Verzerrungsrisiko war gemischt. In 20 Studien wurde es als hoch bewertet, in 13 Studien als niedrig. Außerdem hatten 19 Studien Ausfälle in der Nachbeobachtung zwischen 1 % und 46 %. Deshalb berichtete die Quelle neben der vollständigen Fallanalyse auch eine konservative Analyse mit Annahmen zu fehlenden Daten.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die untersuchten Probiotika umfassten unter anderem Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum, Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp. und Streptococcus spp., jeweils allein oder in Kombination.

Die Quelle nennt für die Dosis-Subgruppen die Grenze von 5 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag. Das ist eine Studienkategorie, keine Einnahmeanleitung. In der Einordnung der Autorengruppe erscheinen vor allem Lactobacillus rhamnosus und Saccharomyces boulardii im Bereich von 5 bis 40 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag als die plausibelsten Kandidaten im untersuchten pädiatrischen AAD-Kontext.

Diese Angaben dürfen nicht auf jedes Produkt übertragen werden. Saccharomyces boulardii ist eine Hefe und läuft fachlich anders als bakterielle Lactobacillus- oder Bifidobacterium-Stämme. Mehrstammprodukte sind ebenfalls nicht automatisch mit Einzelstammprodukten gleichzusetzen.

Ergebnisse

In der vollständigen Fallanalyse lag die Häufigkeit antibiotikaassoziierter Diarrhö in der Probiotikagruppe bei 8 % (259 von 3.232 Kindern). In den Kontrollgruppen lag sie bei 19 % (598 von 3.120 Kindern). Das gepoolte Risikoverhältnis betrug RR 0,45 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,36 bis 0,56. Die Heterogenität lag bei I² = 57 %. Die Number Needed to Treat for Benefit lag bei 9 Kindern, mit 95-%-Konfidenzintervall 7 bis 13. Die Quelle bewertete diese Aussage als moderat sicher.

Eine konservative Analyse mit Annahmen zu Kindern, die aus den Studien ausfielen, blieb ebenfalls statistisch signifikant. Dort lag die AAD-Häufigkeit bei 12 % in der Probiotikagruppe gegenüber 19 % in der Kontrollgruppe. Das Risikoverhältnis betrug RR 0,61 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,49 bis 0,77.

Die Dosis-Subgruppe war ein zentraler Befund. Bei Studien mit mindestens 5 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag lag die AAD-Häufigkeit bei 8 % (162 von 2.029 Kindern) gegenüber 23 % (462 von 2.009 Kindern) in der Kontrollgruppe. Das Risikoverhältnis betrug RR 0,37 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,30 bis 0,46. Die Quelle bewertete diese Aussage ebenfalls als moderat sicher.

Für Studien mit niedrigerer Dosis unter 5 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag lag das Risikoverhältnis bei RR 0,68 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,46 bis 1,01. Dieser Befund war weniger klar und grenzte an die Schwelle der statistischen Unsicherheit.

In der konservativen Hochdosisanalyse unter Einbezug fehlender Daten lag die AAD-Häufigkeit bei 13 % in der Probiotikagruppe gegenüber 23 % in der Kontrollgruppe. Das Risikoverhältnis betrug RR 0,54 mit 95-%-Konfidenzintervall 0,42 bis 0,70.

Acht Studien berichteten die mittlere Dauer der Diarrhö. Probiotika waren hier mit einer kürzeren Dauer um knapp einen Tag verbunden (mittlere Differenz -0,91 Tage; 95-%-KI -1,38 bis -0,44). Die Quelle bewertete diese Aussage als niedrig sicher.

Einzelne Mikrobiomdaten wurden nur narrativ beschrieben. Eine Studie berichtete keine unterschiedlichen Veränderungen bei gleichzeitiger Antibiotika- und Probiotikagabe.

Nebenwirkungen und Sicherheit

24 Studien mit 4.415 Teilnehmern berichteten unerwünschte Ereignisse. In diesen randomisierten Studien wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse als probiotikabedingt berichtet. Die berichteten Ereignisse waren selten und meist mild, darunter Ausschlag, Übelkeit, Gasbildung, Blähungen, Bauchauftreibung und Verstopfung.

Die Ereignisraten waren niedrig: 4 % der Kinder in Probiotikagruppen und 6 % der Kinder in Kontrollgruppen berichteten ein unerwünschtes Ereignis. Die Risikodifferenz lag bei 0,00 mit 95-%-Konfidenzintervall -0,01 bis 0,01. Die Quelle bewertete diese Sicherheitsaussage als niedrig sicher.

Die Autorengruppe weist ausdrücklich auf eine Grenze hin. In den eingeschlossenen randomisierten Studien wurden zwar keine probiotikabedingten schweren Ereignisse beobachtet. Beobachtungsstudien außerhalb dieses Reviews berichteten jedoch schwere Ereignisse bei schwer geschwächten oder immungeschwächten Kindern, besonders bei zentralvenösen Kathetern oder Störungen, die eine bakterielle oder fungale Translokation begünstigen.

Grenzen der Aussagekraft

Die wichtigste Grenze ist die Heterogenität. Die Studien unterschieden sich bei Alter, klinischem Setting, Antibiotika, Durchfalldefinition, Probiotika-Stamm, Spezies, Kombination, Menge, Dauer und Kontrollgruppe. Deshalb ist der gepoolte Effekt kein Nachweis, dass jedes Probiotikum in jeder pädiatrischen Situation gleich wirkt.

Eine zweite Grenze betrifft das Verzerrungsrisiko. 20 von 33 Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko. Die Quelle bewertete die Aussage zum Hauptendpunkt trotzdem als moderat sicher, aber nicht als hoch sicher.

Eine dritte Grenze betrifft fehlende Daten. Viele Studien hatten Ausfälle in der Nachbeobachtung. Die konservative Analyse blieb zwar signifikant, zeigte aber einen schwächeren Effekt als die vollständige Fallanalyse.

Eine vierte Grenze betrifft die Sicherheitsbewertung. Die Studien waren kurz und überwiegend nicht darauf ausgelegt, seltene schwere Infektionen in Hochrisikogruppen sicher zu erfassen. Die Sicherheitsdaten gelten daher vor allem für die untersuchten Kinder in den eingeschlossenen Studien, nicht für stark vulnerable pädiatrische Gruppen.

Was die Studie zeigt

• Der Review zeigt bei Kindern unter Antibiotikatherapie ein gepooltes Schutzsignal gegen antibiotikaassoziierte Diarrhö.
• Die Datenbasis umfasst 33 randomisierte kontrollierte Studien mit 6.352 Kindern im Alter von 3 Tagen bis 17 Jahren.
• Die Hauptanalyse ergab RR 0,45 für AAD bei Probiotika gegenüber Kontrolle.
• Die absolute AAD-Häufigkeit lag bei 8 % in der Probiotikagruppe und 19 % in den Kontrollgruppen.
• Die Number Needed to Treat for Benefit lag bei 9 Kindern im Studienkontext.
• Studien mit mindestens 5 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag zeigten ein klareres Signal als Studien mit niedrigerer Dosis.
• Die Quelle bewertet die Aussage zum Hauptendpunkt und zur Hochdosis-Subgruppe als moderat sicher.
• Die randomisierten Studien berichteten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die Probiotika zugeschrieben wurden.

Was die Studie nicht zeigt

• keine allgemeine Wirkung aller Probiotika-Produkte
• keine Aussage zu Erwachsenen
• keine persönliche Einnahme- oder Dosierungsanleitung
• keine Antibiotika-Begleitberatung
• kein einheitlicher Standardstamm
• kein einheitliches Standardprodukt
• keine Gleichsetzung von Saccharomyces boulardii mit bakteriellen Probiotika
• keine Aussage zu Kindern ohne Antibiotikatherapie
• keine sichere Aussage zu seltenen schweren Ereignissen in stark vulnerablen pädiatrischen Gruppen
• keine allgemeine Produktsicherheits- oder Qualitätsbewertung
• keinen Probiotika-Bedarf, keinen Mangelmarker und keinen allgemeinen oberen Grenzwert

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Primärquelle ist Guo et al. (2019), ein Cochrane Review zu Probiotika gegen antibiotikaassoziierte Diarrhö bei Kindern.
• Die Quelle wurde in der Cochrane Database of Systematic Reviews veröffentlicht und ist über DOI 10.1002/14651858.CD004827.pub5, PMID 31039287 und PMCID PMC6490796 auffindbar.
• Originalquelle: https://doi.org/10.1002/14651858.CD004827.pub5; PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039287/; Volltext: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6490796/
• Die Analyse umfasst 33 randomisierte kontrollierte Studien mit 6.352 Kindern im Alter von 3 Tagen bis 17 Jahren.
• Die Nachbeobachtung reichte von 5 Tagen bis 12 Wochen.
• Die Hauptanalyse ergab RR 0,45 (95-%-KI 0,36 bis 0,56; I² = 57 %) für AAD bei Probiotika gegenüber Kontrollbedingungen.
• Die AAD-Häufigkeit lag bei 8 % in der Probiotikagruppe und 19 % in den Kontrollgruppen.
• Die Number Needed to Treat for Benefit lag bei 9 Kindern im Studienkontext.
• Studien mit mindestens 5 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag zeigten RR 0,37 (95-%-KI 0,30 bis 0,46) in der vollständigen Fallanalyse.
• Die Quelle nennt Lactobacillus rhamnosus und Saccharomyces boulardii im Bereich von 5 bis 40 Milliarden koloniebildenden Einheiten pro Tag als plausibelste Kandidaten im untersuchten AAD-Kontext, fordert aber bestätigende große Studien.
• Acht Studien berichteten eine um knapp einen Tag kürzere Diarrhö-Dauer (mittlere Differenz -0,91 Tage; 95-%-KI -1,38 bis -0,44).
• 24 Studien berichteten unerwünschte Ereignisse; probiotikabedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden in diesen RCTs nicht berichtet.
• Die Sicherheitsdaten gelten nicht als Entwarnung für schwer immungeschwächte Kinder, Kinder mit zentralvenösen Kathetern oder andere stark vulnerable Gruppen.
• Die Ergebnisse gelten nicht als pauschale Aussage für alle Probiotika, alle Stämme, alle Produkte, Erwachsene oder Menschen ohne Antibiotikabehandlung.
• Die Quelle enthält keine persönliche Einnahmeempfehlung, keine Antibiotika-Begleitberatung und keine allgemeine Produktsicherheitsbewertung.