Merenstein et al. 2023: Neue Sicherheitsfragen bei Probiotika

Kurzprofil

• Quelle: Merenstein et al. (2023). Emerging issues in probiotic safety: 2023 perspectives.
• Quellentyp: narrativer Sicherheitsreview mit Empfehlungen aus einer ISAPP-Diskussionsgruppe.
• Land/Kontext: international; Probiotika in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und klinischen Settings.
• Wirkstoffbezug: lebende Mikroorganismen, die als Probiotika verwendet oder als neue probiotische Stämme entwickelt werden.
• Originaltitel: Emerging issues in probiotic safety: 2023 perspectives.
• Jahr: 2023.
• DOI: 10.1080/19490976.2023.2185034.
• PMID/PMCID: PMID 36919522; PMCID PMC10026873.
• Originalquelle: https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2185034
• Freier Volltext: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10026873/
• Zentrale Endpunkte: akute und langfristige Sicherheitsfragen, vulnerable Gruppen, invasive Infektionen, neue Stämme, Antibiotikaresistenz, Genomsequenzierung, Produktqualität und Meldung unerwünschter Ereignisse.
• Volltextstatus: frei verfügbar über PubMed Central; PMC-PDF verfügbar.

Der Review von Merenstein und Kolleginnen und Kollegen bündelt Sicherheitsfragen, die bei Probiotika leicht zu pauschal behandelt werden. Die Quelle trennt traditionelle Probiotika mit langer Nutzungsgeschichte von neuen oder stärker persistierenden Stämmen, klinischen Zielgruppen und Produkten für vulnerable Menschen. Der Kern ist nicht, dass alle Probiotika sicher oder unsicher sind. Der Kern ist, dass Sicherheit von Stamm, Produktqualität, Zielgruppe, Anwendungskontext und Erfassung unerwünschter Ereignisse abhängt.

Fragestellung

Die Arbeit fragt, ob neue Entwicklungen die bisherige Sicht auf Probiotika-Sicherheit verändern. Dazu zählen neue Stämme, neue Produktformen, die Nutzung bei Patientengruppen und eine stärkere Anwendung bei Menschen mit erhöhtem Risiko. Der Review will außerdem zusammenfassen, welche Prüfungen und Meldewege nötig sind, um Risiken besser beurteilen zu können.

Ein wichtiger Ausgangspunkt ist die Unterscheidung zwischen allgemein gesunden Konsumentinnen und Konsumenten und klinisch vulnerablen Gruppen. Für traditionelle Probiotika in Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln sehen die Autorinnen und Autoren etablierte Sicherheitspraktiken als grundsätzlich sinnvoll an. Gleichzeitig betonen sie, dass diese Einschätzung nicht automatisch für neue Stämme, Hochrisikogruppen oder Produkte mit unzureichender Qualitätsprüfung gilt.

Studiendesign und Methoden

Die Quelle ist kein randomisierter Humanversuch und keine klassische Meta-Analyse. Sie ist ein wissenschaftlicher Review, der aus einer Diskussionsgruppe der International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics hervorging. Die Autorengruppe sichtete Sicherheitsfragen aus mehreren Bereichen: akute Risiken, langfristige Risiken, Risikogruppen, Produktqualität und Erfassung unerwünschter Ereignisse.

Der Review arbeitet nicht mit einer einzelnen Studienpopulation. Er ordnet vorhandene Literatur, Fallberichte, regulatorische Konzepte und methodische Empfehlungen ein. Dazu gehören Fragen zur vollständigen Genomsequenzierung, zu Antibiotikaresistenzgenen, zu möglichen mikrobiellen Kontaminanten, zur Stammidentität und zur Beurteilung von Infektionen, bei denen ein verabreichter Probiotikum-Stamm als möglicher Erreger infrage kommt.

Für die Sicherheitsprüfung stellt die Quelle drei Ebenen nebeneinander. Erstens geht es um Eigenschaften des Stamms, etwa Taxonomie, Virulenzfaktoren, Toxingene und Resistenzgene. Zweitens geht es um das Produkt, also Reinheit, Potenz, Zusammensetzung, Kontaminantenkontrolle und Haltbarkeit. Drittens geht es um die Personengruppe und den Anwendungskontext, etwa Frühgeborene, immungeschwächte Menschen, ältere Personen, Neugeborene oder Menschen mit medizinischen Zugängen.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

Die Datenbasis besteht aus publizierten Sicherheitsdaten, Fallberichten, Reviews, regulatorischen Anforderungen und praktischen Empfehlungen. Der Review betrachtet sowohl Produkte für allgemein gesunde Menschen als auch Anwendungen in klinischen Settings.

Besonders hervorgehoben werden vulnerable Gruppen. Dazu zählen Menschen mit geschwächter oder beeinträchtigter Immunfunktion, ältere Menschen, Neugeborene und besonders Frühgeborene. Auch Menschen mit gestörter Darmbarriere, schweren Grunderkrankungen, medizinischen Kathetern oder starkem klinischem Stress gehören zu den Gruppen, bei denen lebende Mikroorganismen anders bewertet werden müssen als bei gesunden Erwachsenen.

Die Quelle nennt außerdem Schwangerschaft und Stillzeit. In einer ausgewerteten Literaturbasis zu Probiotika in der Schwangerschaft berichteten nur 28 von 100 geeigneten Studien unerwünschte Ereignisse; 11 dieser Studien nannten Ereignisse mit möglichem Zusammenhang zur Behandlung, etwa gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit oder Kopfschmerzen. Schwere Gesundheitsbedenken für Mutter oder Kind wurden in dieser Übersicht nicht berichtet. Gleichzeitig verweist der Review auf gepoolte Daten aus vier Studien bei adipösen Schwangeren, in denen Präeklampsie häufiger in der Probiotika-Gruppe beobachtet wurde: 31 Fälle bei 472 Frauen gegenüber 17 Fällen bei 483 Frauen in den Placebogruppen. Die Autorinnen und Autoren bewerten diese Daten als nicht robust, empfehlen aber in diesem speziellen Kontext erhöhte Aufmerksamkeit.

Bewertete Exposition und Vergleich

Bewertet werden Probiotika als lebende Mikroorganismen. Der Review behandelt traditionelle Probiotika mit bekannter Nutzungsgeschichte und neue Stämme, darunter sogenannte next-generation probiotics. Bei neuen Stämmen oder Stämmen ohne lange sichere Nutzungsgeschichte soll Sicherheit jeweils stammbezogen geprüft werden.

Ein klassischer Vergleich mit Placebo findet in dieser Reviewquelle nicht statt. Verglichen werden Sicherheitsanforderungen: allgemeine Verbraucherprodukte, Produkte für klinische Zielgruppen, traditionelle Stämme und neue Stämme mit möglicher längerer Persistenz im Körper.

Die Quelle betont die vollständige Genomsequenzierung als Grundlage. Eine vollständige Genomsequenz erlaubt die Zuordnung zu einer taxonomischen Gruppe, die Identifikation auf Stammebene und die Suche nach Genen, die für Virulenz, Toxinbildung oder Antibiotikaresistenz relevant sein können. Bei Antibiotikaresistenz unterscheidet der Review zwischen intrinsischen, artspezifischen Resistenzen und auffälligen oder potenziell übertragbaren Resistenzgenen. Mobile genetische Elemente oder Plasmide können die Bewertung verschärfen, weil sie eine Übertragung auf andere Mikroorganismen wahrscheinlicher machen können.

Ergebnisse

Die wichtigste Aussage ist eine Abgrenzung: Die vorhandenen Sicherheitspraktiken erscheinen für traditionelle Probiotika in der allgemeinen Bevölkerung plausibel, aber daraus folgt keine pauschale Sicherheit für alle Produkte, alle Stämme oder alle Zielgruppen.

Für neue Stämme und neue Produktkonzepte fordert der Review eine fallbezogene Sicherheitsbewertung. Das betrifft vor allem Stämme ohne lange Nutzungsgeschichte, Stämme mit stärkerer oder längerer Besiedlung des Wirts und Produkte, die in klinischen oder vulnerablen Populationen eingesetzt werden. Eine längere Besiedlung ist nicht automatisch gefährlich, sie wirft aber andere Sicherheitsfragen auf als ein Stamm, der nach kurzer Zeit nicht mehr nachweisbar ist.

Ein zweiter Kernpunkt ist Produktqualität. Probiotika sind lebende Mikroorganismen. Deshalb reicht es nicht, nur einen Namen auf dem Etikett zu kennen. Wichtig sind die korrekte Identität von Gattung, Art und Stamm, die angegebene Lebendzellzahl bis zum Ende der Haltbarkeit, Reinheit, Zusammensetzung und Prüfung auf unerwünschte lebende Kontaminanten. Für Produkte, die bei vulnerablen Gruppen eingesetzt werden, sollen die Anforderungen strenger sein als bei Produkten für allgemein gesunde Menschen.

Ein dritter Kernpunkt betrifft unerwünschte Ereignisse. Der Review kritisiert, dass Sicherheits- und Schadensdaten in Probiotika-Studien häufig unvollständig berichtet werden. Die Autorengruppe fordert, unerwünschte Ereignisse klar zu definieren, je Studienarm mit absolutem Risiko zu berichten, Abbrüche wegen Schäden zu nennen und Nutzen und Schaden ausgewogen zu diskutieren.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Der Review behandelt mehrere Sicherheitsfelder.

Antibiotikaresistenz: Alle Probiotika-Stämme sollen phänotypisch und genotypisch auf Antibiotikaresistenz geprüft werden. Phänotypisch bedeutet, dass geprüft wird, ob ein Stamm gegen bestimmte Antibiotika tatsächlich unempfindlich ist. Genotypisch bedeutet, dass im Genom nach Resistenzgenen gesucht wird. Nicht jede Resistenz ist gleich zu bewerten. Eine intrinsische, nicht übertragbare Eigenschaft einer Art ist anders einzuordnen als ein erworbenes Resistenzgen auf einem mobilen genetischen Element.

Invasive Infektionen: Der Review beschreibt, dass Probiotika in seltenen Fällen aus dem Darm oder einem klinischen Umfeld heraus zu invasiven Infektionen beitragen können. Für Kinder nennt die Quelle einen systematischen Review zu Sepsis, Bakteriämie und Fungämie im Zusammenhang mit Probiotika-Gabe zwischen 1995 und 2021. Dort wurden 49 invasive Infektionen berichtet; Sepsis war am häufigsten. Die meisten Kinder mit Sepsis waren jünger als zwei Jahre und hatten einen Risikofaktor wie Frühgeburtlichkeit oder einen liegenden intravenösen Katheter. 94 % wurden erfolgreich mit antimikrobieller Therapie behandelt.

Die tatsächliche Häufigkeit solcher Infektionen bleibt unsicher. Viele Fallberichte entstanden außerhalb kontrollierter Studien, sodass die Zahl der Menschen ohne unerwünschtes Ereignis nicht bekannt ist. Außerdem werden Probiotika-Organismen in Blutkulturen nicht immer routinemäßig identifiziert, und Schadensdaten in Studien sind oft unvollständig. Der Review fordert deshalb, invasive Infektionen und Sepsis in klinischen Settings sorgfältig zu überwachen und vollständig zu berichten. Wenn eine invasive Infektion vermutet wird, sollen klinische Isolate mit dem verabreichten Probiotikum auf Stammebene verglichen werden. Eine molekulare Übereinstimmung stützt einen Zusammenhang zwischen Produkt und Infektion.

Arzneimittel-Wechselwirkungen: Der Review beschreibt die Möglichkeit, dass Mikroorganismen Enzyme tragen, die Arzneistoffe beeinflussen können. Die Quelle stellt aber klar, dass der Nachweis eines solchen Enzyms in vitro nicht automatisch beweist, dass ein klinisch relevanter Effekt im Menschen entsteht. Hier bleibt viel Forschungsbedarf.

Langfristige Besiedlung: Traditionelle Probiotika besiedeln den Darm meist nicht dauerhaft. Neue Ansätze zielen jedoch teilweise auf längere Persistenz. Der Review nennt dies als eigenes Sicherheitsfeld, weil länger im Körper verbleibende Stämme andere Beobachtungsfragen aufwerfen können als kurzzeitig nachweisbare Stämme.

Vulnerable Gruppen: Für Menschen mit geschwächter Immunabwehr, Frühgeborene, Neugeborene, ältere Menschen und andere Risikogruppen liegen langfristige Sicherheitsstudien nur begrenzt vor. Die Quelle nennt als mögliche schwere Ereignisse unter anderem Pneumonie, Endokarditis und Sepsis. Sie sagt nicht, dass diese Ereignisse häufig sind oder für alle Gruppen gleich gelten. Sie sagt aber, dass bei vulnerablen Zielgruppen zusätzliche Überwachung gerechtfertigt ist.

Grenzen der Aussagekraft

Die Quelle ist ein Review mit Empfehlungen, kein kontrollierter Wirksamkeitsversuch und keine Risiko-Meta-Analyse mit einer einheitlichen Risikoschätzung für alle Probiotika. Sie liefert deshalb keinen allgemeinen Prozentwert für das Risiko einer Infektion, keinen allgemeinen Grenzwert für sichere CFU-Mengen und keine Aussage, dass ein bestimmtes Produkt für eine bestimmte Personengruppe geeignet ist.

Die Quelle behandelt Probiotika als heterogene Gruppe lebender Mikroorganismen. Ein Befund zu einem Stamm, einer Hefe, einer Bakterienart, einem Produkt oder einer klinischen Zielgruppe kann nicht auf andere Stämme, Produkte oder Populationen übertragen werden.

Viele Aussagen betreffen Sicherheitsprinzipien und Meldequalität. Das ist fachlich wichtig, ersetzt aber keine klinische Endpunktstudie zu Reizdarm, antibiotikaassoziierter Diarrhö, oberem Atemwegsinfekt, bakterieller Vaginose, atopischer Dermatitis oder metabolischen Markern.

Der Review enthält Interessenkonflikte und Beteiligung von Personen aus Wissenschaft, Klinik, Industrie und ISAPP-Umfeld. Das macht die Quelle nicht unbrauchbar, verlangt aber eine nüchterne Einordnung neben unabhängigen Behördenquellen wie FDA, FSAI, EFSA oder BfR.

Was die Quelle zeigt

Die Quelle zeigt, dass Probiotika-Sicherheit aus mehreren Teilen besteht: Eigenschaften des Stamms, Qualität des Produkts, beabsichtigte Zielgruppe, klinischer Kontext und Erfassung unerwünschter Ereignisse.

Sie zeigt außerdem, warum vollständige Genomsequenzierung bei lebenden Mikroorganismen wichtig ist. Sie hilft bei Stammidentität, Rückverfolgung in Verdachtsfällen und Prüfung auf Virulenz-, Toxin- und Antibiotikaresistenzgene.

Der Review zeigt auch, dass invasive Infektionen selten, aber real und fachlich ernst zu nehmen sind. Besonders wichtig sind Kinder unter zwei Jahren mit Risikofaktoren, Frühgeborene, Menschen mit Kathetern und andere vulnerable Gruppen.

Für Produktqualität zeigt die Quelle, dass Produkte für vulnerable Gruppen strengere Prüfungen brauchen können als Produkte für allgemein gesunde Menschen. Dazu gehören Reinheit, Potenz, Identität, Kontaminantenprüfung, unabhängige Prüfung und nachvollziehbare Angaben zur Lebendzellzahl bis zum Ende der Haltbarkeit.

Was die Quelle nicht zeigt

Die Quelle zeigt keine pauschale Sicherheit aller Probiotika. Sie zeigt auch keine pauschale Unsicherheit aller Probiotika.

Sie zeigt keinen Nutzenbeleg für Probiotika allgemein und keinen Nutzenbeleg für einzelne klinische Endpunkte. Dafür sind separate Studien und Reviews nötig.

Sie zeigt keine persönliche Einnahmeanleitung, keine Produktempfehlung, keine Kaufempfehlung und keine Dosierungsregel. Die genannten Sicherheitsanforderungen sind Prüf- und Bewertungsprinzipien, keine Anleitung zur Selbstanwendung.

Die Quelle zeigt keinen allgemeinen Probiotika-Bedarf, keinen Mangelmarker und keinen allgemeinen oberen Grenzwert. Sie zeigt auch nicht, dass ein QPS- oder GRAS-ähnlicher Sicherheitsrahmen automatisch alle Produkte, alle Zielgruppen oder alle gesundheitsbezogenen Aussagen abdeckt.

Fazit

Merenstein et al. (2023) liefern einen Sicherheitsrahmen für Probiotika, der besonders bei neuen Stämmen, vulnerablen Gruppen und klinischen Anwendungen wichtig ist. Traditionelle Probiotika mit langer Nutzungsgeschichte werden nicht pauschal problematisiert. Gleichzeitig macht der Review klar, dass lebende Mikroorganismen nicht wie beliebige nicht lebende Supplementzutaten behandelt werden können. Sicherheit hängt von Stammidentität, Genomprüfung, Resistenz- und Virulenzbewertung, Produktqualität, Zielgruppe, Infektionsrisiko und vollständiger Schadensberichterstattung ab.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Merenstein et al. veröffentlichten 2023 den Review Emerging issues in probiotic safety: 2023 perspectives in Gut Microbes.
• Die Quelle hat DOI 10.1080/19490976.2023.2185034, PMID 36919522 und PMCID PMC10026873.
• Der Volltext ist frei über PubMed Central verfügbar.
• Die Quelle ist ein Sicherheitsreview mit Empfehlungen aus einer ISAPP-Diskussionsgruppe.
• Der Review bewertet keine klinische Wirksamkeit einzelner Probiotika-Endpunkte.
• Die Quelle unterscheidet traditionelle Probiotika, neue Stämme, klinische Anwendungen und vulnerable Zielgruppen.
• Die Autorengruppe sieht etablierte Sicherheitspraktiken für traditionelle Probiotika in der allgemeinen Bevölkerung als grundsätzlich sinnvoll an.
• Diese Einschätzung gilt nicht automatisch für neue Stämme, Hochrisikogruppen oder Produkte mit unklarer Qualität.
• Vollständige Genomsequenzierung wird als Grundlage für Stammidentität und Prüfung auf Virulenz-, Toxin- und Antibiotikaresistenzgene beschrieben.
• Produktqualität umfasst Reinheit, Potenz, Identität, Zusammensetzung, Kontaminantenprüfung und Lebensfähigkeit bis zum Ende der Haltbarkeit.
• Produkte für vulnerable Gruppen können strengere Qualitätsprüfungen benötigen als Produkte für allgemein gesunde Menschen.
• Der Review behandelt Antibiotikaresistenz, invasive Infektionen, mögliche Arzneimittel-Wechselwirkungen, langfristige Besiedlung, vulnerable Gruppen und Meldequalität.
• In einem zitierten systematischen Review wurden 49 invasive Infektionen bei Kindern im Zusammenhang mit Probiotika-Gabe zwischen 1995 und 2021 berichtet.
• Die meisten Kinder mit Sepsis in dieser Übersicht waren unter zwei Jahre alt und hatten Risikofaktoren wie Frühgeburtlichkeit oder einen intravenösen Katheter.
• 94 % der berichteten Kinder wurden erfolgreich mit antimikrobieller Therapie behandelt.
• Die wahre Häufigkeit probiotikaassoziierter Sepsis bleibt laut Review unsicher.
• Bei Verdacht auf invasive Infektion sollen klinische Isolate auf Stammebene mit dem verabreichten Probiotikum verglichen werden.
• Für vulnerable Gruppen wie immungeschwächte Menschen, Neugeborene, Frühgeborene und ältere Personen sind Langzeitdaten begrenzt.
• Die Quelle nennt keine persönliche Einnahmeanleitung, keine Produktempfehlung, keinen allgemeinen Probiotika-Bedarf und keinen allgemeinen oberen Grenzwert.
• Die Quelle erlaubt keine pauschale Aussage, dass alle Probiotika sicher oder unsicher sind.