Rannikko-Studie: Saccharomyces boulardii und Fungämie in finnischen Universitätskliniken

Kurzprofil

Feld	Inhalt
Quelle	Rannikko et al. (2021). Fungemia and Other Fungal Infections Associated with Use of Saccharomyces boulardii Probiotic Supplements.
Quellenart	retrospektive Registerstudie mit Fall-Kontroll-Vergleich
Wirkstoff	Saccharomyces boulardii, in der Studie als Saccharomyces cerevisiae var. boulardii beschrieben
Land/Kontext	Finnland; fünf Universitätskliniken, Januar 2009 bis Dezember 2018
Datenbasis	46 Personen mit Saccharomyces-Fungämie; 76 Blutkultur-Kontrollen; 1.153 nicht blutbezogene Saccharomyces-Kulturbefunde, davon 125 näher geprüft; 123 nicht blutbezogene Kontrollen
Population	überwiegend ältere, hospitalisierte Personen mit schweren Begleiterkrankungen, häufig mit Erkrankungen des Verdauungstrakts
Zentrale Endpunkte	Saccharomyces-Fungämie, Saccharomyces-Kulturbefunde außerhalb des Bluts, dokumentierte Saccharomyces-boulardii-Anwendung, Kontrollvergleich, klinischer Verlauf
Originalquelle	https://doi.org/10.3201/eid2708.210018
PubMed / PMID / PMCID	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34287140/; PMID: 34287140; PMCID: PMC8314839
DOI	10.3201/eid2708.210018
Volltextstatus	Open Access über CDC/Emerging Infectious Diseases und CDC Stacks; PDF verfügbar

Rannikko et al. untersuchten, wie häufig Saccharomyces-boulardii-haltige Produkte in finnischen Universitätskliniken bei Personen mit Saccharomyces-Nachweisen in Blut- oder anderen klinischen Proben dokumentiert waren. Im Mittelpunkt steht Fungämie, also der Nachweis von Hefepilzen im Blut. Die Arbeit ist keine Wirksamkeitsstudie, sondern eine klinische Sicherheitsauswertung im Krankenhauskontext.

Fragestellung

Saccharomyces boulardii ist eine lebende Hefe. Sie wird in klinischen Studien und Produkten häufig im Zusammenhang mit Durchfallerkrankungen oder Antibiotikatherapien betrachtet. Die Sicherheitsfrage ist jedoch besonders, weil ein lebender Mikroorganismus bei bestimmten Patientengruppen theoretisch aus dem Darm oder durch Kontamination in andere Körperbereiche gelangen kann.

Die Studie fragte deshalb: Wie oft hatten Personen mit Saccharomyces-Fungämie oder anderen klinischen Saccharomyces-Kulturbefunden kurz zuvor oder aktuell ein Saccharomyces-boulardii-haltiges Produkt erhalten, und wie unterscheidet sich diese Häufigkeit von passenden Kontrollpersonen mit anderen positiven Kulturbefunden?

Studiendesign und Methoden

Die Forschenden nutzten das gemeinsame mikrobiologische Register von fünf finnischen Universitätskliniken. Erfasst wurden Saccharomyces-positive Blutkulturen und andere klinische Saccharomyces-Kulturbefunde aus dem Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2018. Stuhlproben wurden bei der Auswertung der nicht blutbezogenen Befunde ausgeschlossen.

Für jede Person mit Saccharomyces-Fungämie wurden die Krankenakten geprüft. Als aktuelle oder zeitnahe Anwendung galt eine dokumentierte Anwendung von Saccharomyces cerevisiae var. boulardii am Tag der positiven Kultur oder in den sieben Tagen davor. Zusätzlich wurde eine Anwendung in den vorangegangenen drei Monaten erfasst.

Zum Vergleich wählten die Forschenden für jede Person mit Saccharomyces-Fungämie zwei zeitlich nahe Blutkultur-positive Kontrollpersonen aus derselben Station aus. Diese Kontrollen hatten meist Bakteriämien, teilweise auch Candidämien. Für nicht blutbezogene Saccharomyces-Befunde wurde je eine zeitlich nahe Kontrollprobe aus derselben Station herangezogen.

Untersuchte Personen oder Datenbasis

In den fünf Klinikbezirken fanden sich 46 Personen mit Saccharomyces-Fungämie. Das mediane Alter lag bei 68 Jahren, die Spannweite reichte von 30 bis 93 Jahren. 63 % waren Männer. Erkrankungen des Verdauungstrakts waren die häufigste Begleiterkrankung und wurden bei 59 % der Fallpersonen berichtet.

Die Studie beschreibt damit kein ambulantes Routinekollektiv und keine gesunde Allgemeinbevölkerung. Viele Personen waren schwer krank, hospitalisiert und hatten komplexe klinische Situationen. Bei 8 von 46 Personen war ein zentraler Venenkatheter dokumentiert. 72 % hatten in den vier Wochen vor der Fungämie antimikrobielle Medikamente erhalten.

Zusätzlich fanden die Forschenden 1.153 Saccharomyces-Kulturbefunde außerhalb des Bluts. Für 125 dieser Fälle prüften sie die Krankenakten genauer. Diese Proben stammten unter anderem aus dem Bauchraum, aus Mund- oder Atemwegsproben und aus anderen klinischen Proben.

Intervention, Exposition und Vergleich

Die Exposition war keine geplante Studiengabe. Ausgewertet wurde, ob in den Krankenakten eine Anwendung von Saccharomyces cerevisiae var. boulardii dokumentiert war. Alle in den Akten gefundenen Saccharomyces-boulardii-Produkte bezogen sich auf denselben Produktstamm aus einem Handelspräparat.

Die Kontrollgruppen dienten dazu, die dokumentierte Anwendung von Saccharomyces boulardii bei Saccharomyces-Nachweisen mit der Anwendung bei anderen positiven Kulturbefunden aus derselben Station und einem ähnlichen Zeitraum zu vergleichen. Dadurch ist die Arbeit stärker als eine reine Fallserie, bleibt aber retrospektiv und beobachtend.

Ergebnisse

Von 46 Personen mit Saccharomyces-Fungämie hatten 20 Personen, also 43 %, eine dokumentierte Saccharomyces-boulardii-Anwendung am Tag der Blutkultur oder in den sieben Tagen davor. In den drei Monaten vor der Blutkultur waren es 25 von 46 Personen, also 54 %. In der Blutkultur-Kontrollgruppe lag die Anwendung in den sieben Tagen vor der Kultur bei 4 von 76 Personen, also 5 %.

Im Kontrollvergleich ergab sich für die Saccharomyces-Fungämie ein Odds Ratio von 14 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 4 bis 44. Ein Odds Ratio beschreibt hier, wie viel häufiger eine dokumentierte Saccharomyces-boulardii-Anwendung bei den Fallpersonen vorkam als bei den Kontrollen. Es beweist für sich allein keine Ursache, zeigt aber einen deutlichen statistischen Zusammenhang in diesem Krankenhausdatensatz.

Bei den nicht blutbezogenen Saccharomyces-Kulturbefunden wurde für 24 von 125 geprüften Personen, also 19 %, eine Saccharomyces-boulardii-Anwendung bestätigt. In der zugehörigen Kontrollgruppe waren es 3 von 123 Personen, also 2 %. Das Odds Ratio lag hier bei 10 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 3 bis 32.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Der sicherheitsrelevante Kern der Studie ist die Saccharomyces-Fungämie. Bei einer Fungämie werden Hefepilze im Blut nachgewiesen. In dieser Untersuchung betraf das vor allem Menschen mit schwerer Grunderkrankung, Krankenhausbehandlung und häufig gastrointestinalen Problemen.

Die Studie berichtet auch den klinischen Verlauf. Bei den 46 Personen mit Fungämie wurde bei 23 Personen, also 50 %, die antimikrobielle Medikation wegen der Saccharomyces-Fungämie begonnen oder verändert. Bei weiteren 8 Personen lag das Kulturergebnis erst nach dem Tod vor. Die Sterblichkeit betrug 22 % bis Tag 7 und 37 % bis Tag 28 nach der Fungämie. Diese Zahlen beschreiben eine schwer kranke Krankenhauspopulation; sie sind nicht als Risikoangabe für alle Saccharomyces-boulardii-Anwendungen zu verstehen.

Ein besonders anschaulicher Fall in der Diskussion betraf eine versehentliche peritoneale Gabe über eine fehlplatzierte PEG-Sonde. Die Autorinnen und Autoren diskutieren außerdem zentrale Venenkatheter, Erkrankungen des Verdauungstrakts und eine möglicherweise beeinträchtigte Schleimhautbarriere als relevante klinische Kontexte.

Grenzen der Aussagekraft

Die Studie war retrospektiv. Sie nutzte vorhandene Register- und Krankenaktendaten. Dadurch hängt die Auswertung davon ab, was dokumentiert wurde. Wenn eine Saccharomyces-boulardii-Anwendung nicht in der Akte stand, konnte sie übersehen werden. Personen ohne verfügbare Krankenakte wurden als Nichtanwender gezählt.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Mikrobiologie: Die Forschenden konnten nicht für alle Infektionen molekular belegen, dass der nachgewiesene Saccharomyces-Stamm tatsächlich aus dem verwendeten Saccharomyces-boulardii-Produkt stammte. Die Studie zeigt deshalb einen starken Zusammenhang zwischen dokumentierter Anwendung und Saccharomyces-Nachweisen, aber nicht für jeden Fall einen direkten Stammnachweis.

Die Ergebnisse lassen sich zudem nicht auf gesunde Menschen, ambulante Alltagssituationen, alle Probiotika oder alle Saccharomyces-boulardii-Produkte übertragen. Es fehlt auch die Gesamtzahl aller Saccharomyces-boulardii-Anwendungen in Finnland. Deshalb kann aus der Studie keine absolute Häufigkeit pro Anwenderzahl berechnet werden.

Was die Studie zeigt

Die Studie zeigt in fünf finnischen Universitätskliniken einen deutlichen Zusammenhang zwischen dokumentierter Saccharomyces-boulardii-Anwendung und Saccharomyces-Fungämie. Der Zusammenhang zeigte sich auch bei nicht blutbezogenen klinischen Saccharomyces-Kulturbefunden.

Sie zeigt außerdem, dass dieser Sicherheitskontext vor allem eine Krankenhaus- und Risikogruppenfrage ist: Viele Betroffene hatten schwere Begleiterkrankungen, häufig Erkrankungen des Verdauungstrakts, antimikrobielle Vorbehandlung und komplexe Versorgungssituationen.

Was die Studie nicht zeigt

Die Studie zeigt keine Wirksamkeit von Saccharomyces boulardii bei Durchfallerkrankungen. Sie zeigt auch keine allgemeine Gefährlichkeit für alle Menschen, keine absolute Risikorate pro Anwenderzahl, keinen sicheren Kausalnachweis für jeden einzelnen Fall und keinen Vergleich verschiedener Produkte oder Stämme.

Die Arbeit ersetzt keine individuelle medizinische Entscheidung. Sie beschreibt einen beobachteten Sicherheitszusammenhang im Krankenhauskontext, besonders bei Fungämie, schweren Begleiterkrankungen, gastrointestinaler Verletzlichkeit, Katheter- und Stationsumgebung.

Kompakte Faktenzusammenfassung

• Die Studie war eine retrospektive Registerstudie mit Fall-Kontroll-Vergleich.
• Untersucht wurden Daten aus fünf finnischen Universitätskliniken von Januar 2009 bis Dezember 2018.
• Die Datenbasis umfasste 46 Personen mit Saccharomyces-Fungämie.
• Für die Blutkultur-Auswertung wurden 76 Kontrollpersonen mit anderen positiven Blutkulturen herangezogen.
• Zusätzlich wurden 1.153 nicht blutbezogene Saccharomyces-Kulturbefunde gefunden; 125 davon wurden genauer geprüft.
• Eine Saccharomyces-boulardii-Anwendung am Tag der Blutkultur oder in den sieben Tagen davor war bei 20 von 46 Fungämie-Fällen dokumentiert.
• In der Blutkultur-Kontrollgruppe war eine solche Anwendung bei 4 von 76 Personen dokumentiert.
• Das Odds Ratio für Saccharomyces-boulardii-Anwendung bei Fungämie-Fällen gegenüber Kontrollen betrug 14 mit 95-%-Konfidenzintervall 4 bis 44.
• Bei nicht blutbezogenen Saccharomyces-Kulturbefunden war eine Saccharomyces-boulardii-Anwendung bei 24 von 125 geprüften Fällen dokumentiert.
• In der zugehörigen Kontrollgruppe waren es 3 von 123 Personen.
• Das Odds Ratio für nicht blutbezogene Saccharomyces-Kulturbefunde betrug 10 mit 95-%-Konfidenzintervall 3 bis 32.
• Die Fallpersonen waren überwiegend hospitalisierte, häufig ältere Menschen mit schweren Begleiterkrankungen.
• Erkrankungen des Verdauungstrakts waren bei 59 % der Fungämie-Fälle dokumentiert.
• 72 % der Fungämie-Fälle hatten in den vier Wochen davor antimikrobielle Medikamente erhalten.
• Die Sterblichkeit nach Fungämie betrug 22 % bis Tag 7 und 37 % bis Tag 28, bezogen auf diese schwer kranke Krankenhauspopulation.
• Die Studie beweist nicht für jeden Fall die Herkunft des Saccharomyces-Stamms aus einem Produkt.
• Die Studie erlaubt keine absolute Risikoberechnung pro Anwenderzahl und keine Übertragung auf gesunde Menschen oder alle Probiotika.