Wissenschaftliche Stellungnahme zu Referenzwerten für die Zufuhr von Cobalamin (Vitamin B12)

Die EFSA leitet 2015 für Erwachsene eine angemessene B12-Zufuhr von 4 µg pro Tag ab. Dafür betrachtet sie mehrere Blutmarker gemeinsam. Der Wert ist keine persönliche Dosis.

Warum die EFSA einen Schätzwert verwendet

Die EFSA-Referenzwerte für Vitamin B12, auch Cobalamin genannt, beruhen vor allem auf dem Zusammenhang zwischen Zufuhr und mehreren Laborwerten. Für Erwachsene ab 18 Jahren nennt die Stellungnahme 4 µg pro Tag als angemessene Gesamtzufuhr. Die Bezeichnung lautet „Adequate Intake“, kurz AI. Sie beschreibt einen populationsbezogenen Schätzwert, keinen individuell gemessenen Bedarf und keine Supplementdosis.

Warum kein genauerer Bedarfswert? Die gemeinsame Dosis-Wirkungsbeziehung der untersuchten Marker war nur begrenzt bekannt. Außerdem fehlten ausreichend gesicherte Grenzwerte. Damit konnte die EFSA weder einen durchschnittlichen Bedarf (AR) noch eine daraus abgeleitete Referenzzufuhr für die Bevölkerung (PRI) bestimmen.

Die wissenschaftliche Stellungnahme des EFSA-Gremiums für Ernährung und Allergien wurde am 11. Juni 2015 angenommen. Im Auftrag der Europäischen Kommission überprüfte sie die Referenzwerte des früheren Wissenschaftlichen Lebensmittelausschusses von 1993 für die europäische Bevölkerung im Rahmen einer ausgewogenen Ernährung. Sie bewertet vorhandene Studien; sie ist keine neue klinische Untersuchung. Die folgenden Befunde geben diese historische Bewertung wieder.

Aufnahme und Speicherung erklären die Unsicherheit

Methylcobalamin und Adenosylcobalamin sind Formen, die Enzyme bei ihrer Arbeit unterstützen. Hydroxo- und Aquocobalamin sind Zwischenformen; Cyanocobalamin ist eine stabile synthetische Form. B12 hilft bei zwei Stoffwechselreaktionen: der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA in den Mitochondrien und der Rückumwandlung von Homocystein zu Methionin im Zellinneren. Die zweite Reaktion ist eng mit Folat verbunden.

Nahrungsgebundenes B12 muss zunächst durch Magensäure und das Enzym Pepsin freigesetzt werden. Es bindet dann an das Transportprotein Haptocorrin und anschließend an den Intrinsic Factor, ein für die Aufnahme wichtiges Bindungsprotein. Über passende Rezeptoren wird es im letzten Dünndarmabschnitt aufgenommen.

Dieses System hat eine begrenzte Kapazität. Unter physiologischen Bedingungen sättigt die vermittelte Aufnahme bei ungefähr 1,5–2 µg aufgenommenem B12 je Mahlzeit. Gemeint ist die aufgenommene Menge, nicht die gesamte verzehrte Menge. Bei Überschreiten der Kapazität ist die passive Aufnahme mit etwa 1–2 % der zugeführten Dosis deutlich weniger effizient. Daraus folgt keine persönliche Einnahmeformel.

Für bestimmte Berechnungen verwendet die EFSA eine konservative Absorptionsannahme von 40 % des Nahrungs-B12. Dieser Anteil ist keine feste Eigenschaft jedes Menschen: Lebensmittel, Zufuhrmenge, Freisetzung aus der Nahrung und Funktion des Intrinsic-Factor-Systems beeinflussen ihn. Die zugrunde liegenden Studien waren klein und untersuchten unterschiedliche Lebensmittel und Mengen. Daten zu vollständigen Ernährungsmustern, Milchprodukten und Unterschieden nach B12-Status fehlten.

Gesunde Erwachsene besitzen nach den referierten Schätzungen im Mittel etwa 2–3 mg B12 im Körper, ungefähr die Hälfte davon in der Leber. Die beobachteten täglichen Verluste lagen bei etwa 0,1–0,2 % des Körperbestands, überwiegend über den Stuhl. Die Wiederaufnahme über den Kreislauf zwischen Leber und Darm begrenzt den Nettoverlust. Eine Zusammenfassung von fünf Studien mit 52 Personen schätzte den täglichen Verlust auf 0,13 % (95 %-Konfidenzintervall 0,10–0,15 %). Die Ergebnisse unterschieden sich stark zwischen den Studien; eingeschlossen waren Gesunde und Menschen mit unterschiedlichen Erkrankungen beziehungsweise B12-Status.

Weshalb eine reine Verlustrechnung nicht genügte

Tabelle 5 der Stellungnahme zeigt, wie stark eine rechnerische Zufuhr von den Annahmen abhängt:

Angenommener Körperbestand	Täglicher Verlustanteil	Rechnerische Zufuhr bei 40 % Absorption
2 mg	0,1 %	5 µg/Tag
2 mg	0,2 %	10 µg/Tag
3 mg	0,1 %	7,5 µg/Tag
3 mg	0,2 %	15 µg/Tag

Bei alternativen Absorptionsannahmen von 30–50 % reicht die Schätzung sogar von 4–20 µg/Tag. Das sind Modellrechnungen, keine empfohlenen Dosen. Alte kleine Studien sowie unsichere Speicher- und Verlustannahmen verhindern eine belastbare allgemeine Bedarfsableitung auf diesem Weg.

Auch ältere Untersuchungen bei perniziöser Anämie in Remission reichten dafür nicht aus. Die daraus abgeleiteten 1,5–2 µg/Tag bezogen sich auf den Erhalt normaler Blutbildungswerte bei niedrigen Speichern von 1–2 mg. Die EFSA betrachtete diese Mindestversorgung nicht als hinreichende Grundlage für ihren allgemeinen Referenzwert.

Vier Marker ergeben ein aussagekräftigeres Bild

Die EFSA betrachtet Holo-Transcobalamin, Gesamt-B12, Methylmalonsäure und Gesamthomocystein gemeinsam. Die Marker zeigen verschiedene Ausschnitte des Stoffwechsels und haben jeweils eigene Grenzen.

Marker	Was er zur Bewertung beiträgt	Wichtige Grenze
Holo-Transcobalamin, kurz holoTC	Transportiert den für Zellen verfügbaren Anteil; von der EFSA als spezifischster der betrachteten Marker priorisiert	Unsichere Grenzwerte und weitere Einflüsse erlauben keine alleinige Beurteilung.
Gesamt-B12 im Serum oder Plasma	Erfasst die gesamte gemessene B12-Konzentration	Enthält auch Haptocorrin-gebundene Fraktionen und ist weniger spezifisch als holoTC.
Methylmalonsäure, kurz MMA	Kann steigen, wenn die B12-abhängige Umwandlung von Methylmalonyl-CoA beeinträchtigt ist	Wird unter anderem durch Nierenfunktion und weitere, teils unbekannte Faktoren beeinflusst.
Gesamthomocystein, kurz tHcy	Spiegelt die Funktion der Methioninsynthase wider	Hängt auch von Folat, anderen B-Vitaminen, Cholin, Betain und Nierenfunktion ab.

HoloTC macht gewöhnlich 10–30 % des Plasma-B12 aus. Etwa 70–90 % sind an Haptocorrin gebunden; dazu gehören auch inaktive Analoga. Das erklärt, weshalb Gesamt-B12 und der für Zellen verfügbare Anteil nicht dasselbe messen.

Die Unsicherheit betrifft auch Zahlenbereiche. Die unteren Grenzen publizierter Referenzintervalle für Erwachsene lagen bei Gesamt-B12 zwischen 134–178 pmol/L, bei holoTC zwischen 11–48 pmol/L. Für MMA wurden zur unzureichenden Versorgung Schwellen von 210–450 nmol/L vorgeschlagen; 750 nmol/L wird als diagnostischer Mangelschwellenwert referiert. Bei tHcy werden Werte über 15 µmol/L häufig als erhöht eingeordnet, ohne damit spezifisch einen B12-Mangel zu beweisen. Diese Angaben bilden keine einheitliche Diagnoseanleitung.

Erkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, genetische Unterschiede und Schwangerschaft können die Marker unabhängig von der Versorgung verändern. Für genotypspezifische Referenzwerte reichten die Daten nicht. Bei Säuglingen und Kindern sind Grenzwerte nur begrenzt belegt und ändern sich mit Alter und Stillstatus; Erwachsenenwerte lassen sich nicht ungeprüft übertragen.

Zwei Einheitenprobleme im Original bleiben offen

Bei der Lektüre der Stellungnahme sind zwei konkrete Unstimmigkeiten zu beachten:

Eine Originalstelle nennt 148 pmol/L und setzt dies in Klammern mit 200 µg/L gleich. Diese auffällige Angabe wird hier als Quellenproblem benannt und nicht als verwendbare Umrechnung übernommen.
Die Passage zu Fedosov nennt einen MMA-Grenzwert von 380 pmol/L, während die benachbarte Zusammenfassung MMA-Schwellen von 210–450 nmol/L angibt. Die abweichende Einheit bleibt ungelöst; die Angaben werden weder vereinheitlicht noch als gemeinsame Schwelle verwendet.

Damit bleiben die Originalangaben nachvollziehbar, ohne aus ihnen eine scheinbar eindeutige medizinische Grenze abzuleiten.

Welche Untersuchungen den AI von 4 µg tragen

Eine wichtige Grundlage ist die von EFSA beschriebene US-Querschnittsstudie von Bor aus dem Jahr 2010. Sie untersuchte 299 gesunde Frauen und Männer im Alter von 18–50 Jahren. Ein Fragebogen erfasste die Ernährung einschließlich angereicherter Lebensmittel; Menschen mit Supplementeinnahme waren ausgeschlossen.

Die Teilnehmenden wurden nach Zufuhr in fünf annähernd gleich große Gruppen eingeteilt. Deren Zufuhrmediane betrugen 1,5, 2,8, 4,2, 7,0 und 11,2 µg/Tag. Ein Median ist der mittlere Wert einer geordneten Gruppe. Beim Median von 4,2 µg/Tag lagen die ungefähren Gruppenmittelwerte bei:

holoTC: 65 pmol/L;
Gesamt-B12: 350 pmol/L;
MMA: 200 nmol/L;
tHcy: 7 µmol/L.

Bei höherer Zufuhr stieg holoTC nicht weiter. Das Muster mehrerer Marker ist für die EFSA aussagekräftiger als ein einzelner Wert. Es bleibt aber ein querschnittlicher Gruppenvergleich: Die individuellen Verteilungen innerhalb der Gruppen fehlen. Die Fehlerbalken der Originalabbildung zeigen Standardfehler der Mittelwerte und keine 95 %-Konfidenzintervalle.

Ein britischer randomisierter Versuch ergänzte diese Beobachtung. Bei 231 gesunden Erwachsenen wurden über 16 Wochen zusätzlich 3,4, 12,7 oder 46,1 µg B12 pro Tag gegen Placebo geprüft. Zuvor hatten alle elf Wochen lang 400 µg Folsäure pro Tag zur Folatauffüllung erhalten. Die mittlere B12-Zufuhr aus der bisherigen Ernährung lag bei ungefähr 4 µg/Tag.

Unter zusätzlich 3,4 µg B12/Tag, bei insgesamt ungefähr 7 µg/Tag, lag MMA bei etwa 190 nmol/L gegenüber rund 220 nmol/L unter Placebo. Höhere Zusatzmengen senkten MMA nicht weiter; tHcy veränderte sich nicht signifikant. Die Werte sind gerundete Gruppenwerte, in der Originalabbildung als geometrische Mittel bezeichnet. Der Versuch liefert keine Daten zur Gesamtzufuhr unter 4 µg/Tag. Er begründet daher keine persönliche Supplementmenge.

Weitere Untersuchungen zeigen, warum die EFSA bei einem AI blieb:

Untersuchung	Befund	Grenze für die Ableitung
Norwegische Bevölkerungsstudie mit 5.937 Personen von 47–49 oder 71–74 Jahren	Bei Zufuhren um 5–7 µg/Tag lagen die Marker im als angemessen betrachteten Bereich.	Angaben zur Dosis-Wirkungsbeziehung bei niedrigerer Zufuhr fehlten.
155 gesunde, nicht gestillte norwegische Kinder im Alter von 24 Monaten; sieben Tage gewogene Ernährungsprotokolle	Mediane Zufuhr 3,1 µg/Tag; oberhalb etwa 3 µg/Tag stieg holoTC nicht weiter, MMA und tHcy nahmen nicht weiter ab.	Kein belastbarer Statusvergleich unter 2 µg/Tag und keine ausreichende Grundlage für einen durchschnittlichen Bedarf.
98 postmenopausale Frauen mit Osteoporose oder entsprechenden Risikofaktoren	Die untersuchte Gruppe enthielt relevante zusätzliche Einflüsse auf die Marker.	Nierenstörungen waren nicht ausgeschlossen, 36 % hatten beeinträchtigte Magenfunktion; keine Schlussfolgerung für die gesunde Allgemeinbevölkerung.

Für Schwangerschaft und Stillzeit erlaubten die verfügbaren Studien keine direkte Ableitung aus Statusmarkern. Die Gesamtzufuhr wurde häufig nicht berichtet, und die Bedeutung physiologischer Markeränderungen blieb unklar.

Auch Krankheitsendpunkte lösten diese Unsicherheit nicht. Die Daten zu Kognition, Demenz, Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Sterblichkeit und Hüftfrakturen waren begrenzt oder widersprüchlich. Eine referierte Übersicht enthielt zwei randomisierte Versuche bei älteren Erwachsenen um 80 Jahre: 10 oder 50 µg/Tag über vier Wochen beziehungsweise 1.000 µg/Tag über 24 Wochen veränderten die untersuchten kognitiven Maße nicht. Daraus folgt keine Aussage zur Behandlung eines nachgewiesenen Mangels. Die EFSA verwendete diese Gesundheitsendpunkte nicht für ihre Referenzwertableitung.

Referenzwerte für Kinder, Schwangerschaft und Stillzeit

Die endgültigen Werte beziehen sich auf die Gesamtzufuhr und gelten, soweit anwendbar, für beide Geschlechter:

Bevölkerungsgruppe	Angemessene B12-Zufuhr (AI)
7–11 Monate	1,5 µg/Tag
1–3 Jahre	1,5 µg/Tag
4–6 Jahre	1,5 µg/Tag
7–10 Jahre	2,5 µg/Tag
11–14 Jahre	3,5 µg/Tag
15–17 Jahre	4 µg/Tag
Ab 18 Jahren	4 µg/Tag
Schwangerschaft	4,5 µg/Tag
Stillzeit	5 µg/Tag

Die Kinderwerte werden aus dem Erwachsenen-AI abgeleitet. Dafür verwendet die EFSA das Verhältnis des kindlichen Referenzgewichts zu 63,3 kg, mit dem Exponenten 0,75, sowie einen Wachstumsfaktor. Anschließend wird auf die nächsten 0,5 µg/Tag gerundet. Diese Skalierung ist eine populationsbezogene Modellannahme, keine Formel für die persönliche Dosierung nach Körpergewicht.

Für 7–11 Monate ergibt die Abwärtsskalierung mit 8,6 kg und dem Wachstumsfaktor 0,57 zunächst 1,4 µg/Tag, gerundet 1,5 µg/Tag. Eine alternative Rechnung aus geschätzten 0,4 µg/Tag bei jüngeren voll gestillten Säuglingen hätte 0,5 µg/Tag ergeben. Wegen der unsicheren Milchwerte wurde diese Alternative nicht gewählt. Der Vergleich stellt keinen zusätzlichen Referenzwert für jüngere Säuglinge dar.

In der Schwangerschaft nimmt die EFSA eine fetale Einlagerung von 0,2 µg/Tag an. Geteilt durch die angenommene Absorption von 40 % ergibt sich ein Zuschlag von 0,5 µg/Tag; zusammen mit dem Erwachsenen-AI sind es 4,5 µg/Tag.

Für ausschließlich stillende Frauen in den ersten sechs Monaten werden 0,5 µg B12 je Liter Milch und 0,8 Liter Milch pro Tag angesetzt. Daraus folgt ein Verlust von 0,4 µg/Tag. Bei 40 % Absorption entspricht das zusätzlich 1 µg/Tag und insgesamt 5 µg/Tag. Auch hier sind Zusatz und Gesamtzufuhr keine Supplementanweisung. Milchmessungen können durch Haptocorrinbindung über- oder unterschätzen; genauere Studien waren klein und schlossen vielfach Frauen mit Supplementeinnahme ein.

Was die europäischen Verzehrdaten ergänzen

Die EFSA schätzte die B12-Zufuhr aus Lebensmitteln anhand von 13 Erhebungen in neun EU-Ländern aus den Jahren 2000–2012. Pro Person lagen mindestens zwei Berichtstage vor; Nahrungsergänzungsmittel wurden nicht berücksichtigt. Methoden und Zusammensetzungsdaten unterschieden sich.

Altersgruppe	Spanne der mittleren B12-Zufuhren aus Lebensmitteln
Unter einem Jahr	0,8–2,1 µg/Tag
1 bis unter 3 Jahre	2,2–4 µg/Tag
3 bis unter 10 Jahre	2,6–5,7 µg/Tag
10 bis unter 18 Jahre	3,3–6,6 µg/Tag
Erwachsene	4,2–8,6 µg/Tag

Die Bereiche umfassen verschiedene Erhebungs- und Gruppenmittelwerte. Sie sind keine individuellen Zufuhrspannen und zeigen keinen Anteil mit Mangel. Finnische Säuglingsdaten enthielten keine Muttermilchzufuhr; andere Erhebungen schätzten Milchmengen unterschiedlich. P5 und P95 in den Anhängen sind Perzentile, keine Konfidenzintervalle. Bei weniger als 60 Personen wurden sie wegen geringer Robustheit nicht ausgewiesen.

Auch Lebensmittelzuordnung, übernommene Nährstoffwerte und Analytik können die Schätzung verändern. Bei schwedischen Erwachsenen lagen die EFSA-Schätzungen beispielsweise bei 112–139 % der national veröffentlichten Vergleichsschätzungen. Das bedeutet nicht eine um 112–139 % höhere Zufuhr. Der Vergleich entscheidet auch nicht, welche Schätzung dem tatsächlichen Verzehr näherkommt.

Als Hauptquellen nennt die Stellungnahme tierische Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Eier und Leber. Gewöhnliche pflanzliche Lebensmittel enthalten normalerweise kein Cobalamin; Ausnahmen betreffen Anreicherung oder bestimmte mikrobielle Prozesse.

Mangelrisiken und die Grenze eines fehlenden UL

B12-Mangel kann eine megaloblastische Anämie verursachen, bei der die Blutbildung gestört ist, und unabhängig davon neurologische Funktionsstörungen. Ein unauffälliges Blutbild schließt die neurologische Problematik nicht aus. Vergrößerte rote Blutkörperchen und andere entsprechende Blutbildveränderungen sind späte, nicht B12-spezifische Zeichen; auch Folatmangel, Alkohol, Lebererkrankungen und Medikamente können dahinterstehen.

Der Zusammenhang mit Folat erklärt einen Teil dieser Befunde: Bei B12-Verarmung kann Folat in einer Stoffwechselform, 5-Methyl-THF, festgehalten werden. Dadurch können DNA-Synthese und Blutbildung beeinträchtigt sein. Ein einzelner Blutwert bildet diese Zusammenhänge nicht vollständig ab.

Wichtige Mangelursachen sind laut Stellungnahme perniziöse Anämie, atrophische Gastritis sowie andere Störungen der Aufnahme oder des Transports. Ältere Menschen sind besonders von einer beeinträchtigten Aufnahme nahrungsgebundenen B12 betroffen. Niedriger mütterlicher Status und niedrige Milchkonzentrationen können ausschließlich gestillte Säuglinge betreffen, etwa bei unerkannt perniziös-anämischen oder strikt vegan lebenden Müttern. Das sind beschriebene Risikokonstellationen, keine individuellen Diagnosen.

Die Quelle nennt außerdem eine langfristige Einnahme von H2-Blockern, Protonenpumpenhemmern und Biguaniden im Zusammenhang mit verminderter Versorgung beziehungsweise Magen- und Aufnahmestörungen. Daraus folgt keine Aufforderung, Medikamente abzusetzen oder zu verändern.

Unter Verweis auf die Bewertung des Wissenschaftlichen Lebensmittelausschusses von 2000 berichtet die Stellungnahme keine identifizierten nachteiligen Effekte, die zur Ableitung eines oberen tolerierbaren Zufuhrwerts (UL) geeignet gewesen wären. Ein UL wurde daher nicht abgeleitet. Ein fehlender UL ist keine Garantie unbegrenzter Sicherheit, und die historische Bewertung ersetzt keine aktuelle individuelle Sicherheitsbeurteilung. Die EFSA fordert bessere Studien zu Zufuhr, kombinierten Markern, Gesundheitsendpunkten und Bioverfügbarkeit in unterschiedlichen Lebensphasen.

Weitere Grundlagen bietet Vitamin B12: Wirkung, Versorgung, Werte und Sicherheit. Neben dem PDF im Quellenbereich führen diese Zugänge zur selben Originalstellungnahme:

Das PDF im DTU-Repository enthält ein vorgeschaltetes Repositorydeckblatt; es ist dieselbe bibliografische Veröffentlichung.

Fazit

Die EFSA begründet ihren B12-AI von 4 µg pro Tag für Erwachsene mit gemeinsam betrachteten Statusmarkern. Kleine Studien, unsichere Grenzwerte und fehlende Daten bei niedrigen Zufuhren verhindern eine genaue Bedarfsverteilung. Kinderwerte werden skaliert; Schwangerschaft und Stillzeit beruhen zusätzlich auf Annahmen zur Einlagerung, Milchabgabe und Aufnahme. Die Werte beschreiben Bevölkerungsgruppen. Sie sind weder Diagnosegrenzen noch persönliche Supplementdosen, und die beiden Einheitenprobleme im Original bleiben ausdrücklich ungelöst.

Quellen

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (2015). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for cobalamin (vitamin B12). EFSA Journal. DOI: 10.2903/j.efsa.2015.4150.